胰高糖素樣肽-1（glp-1）受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識(shí)

1、摘要 摘要胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）不僅顯著降低 2 型糖尿?。═2DM）患者的血糖，還可以改善多種心血管危險(xiǎn)因素，部分 GLP-1RA 被證實(shí)具有明確的心血管保護(hù)作用。本共識(shí)針對(duì) GLP-1RA 降糖治療的應(yīng)用時(shí)機(jī)，與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)的注意事項(xiàng)，對(duì) T2DM合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭（HF）或慢性腎臟疾?。–KD）患者治療結(jié)局的影響，在 T2DM 特殊人群中的應(yīng)用等臨床問題給出了具體的推

2、薦意見。胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）通過模擬天然胰高糖素樣肽-1（GLP-1）激活GLP-1 受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用。GLP-1RA 不僅降糖效果顯著，單獨(dú)使用發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小，同時(shí)兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用。因此，《中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》已將 GLP-1RA 納入高血糖治療

3、路徑，并作為二甲雙胍之后的二聯(lián)治療選擇之一［1］。近年來，又有多個(gè) GLP-1RA 在我國獲批用于臨床治療 2 型糖尿?。═2DM）。此外，大型臨床研究證實(shí)，部分 GLP-1RA 具有明確的心血管保護(hù)作用，還可帶來潛在的腎臟獲益。為了給廣大臨床醫(yī)師全面認(rèn)識(shí)和合理使用此類藥物提供參考，專家組基于目前我國已上市的GLP-1RA 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過專家組多次深入討論后形成了本共識(shí)。本共識(shí)推薦意見的強(qiáng)度分為 4 級(jí)（表 1），主

4、要推薦意見詳見表 2。一、 一、GLP-1RA GLP-1RA 分類、特點(diǎn)及適應(yīng)證 分類、特點(diǎn)及適應(yīng)證12 周，可使 HbA1c 自基線降低 0.85%，顯著優(yōu)于安慰劑組（降低 0.2%）；體重減輕約 2 kg，與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［5］。度拉糖肽（1.5 mg 每周 1 次）單藥治療 T2DM 患者（基線 HbA1c 7.6%）26 周，可使 HbA1c 自基線降低 0.78%，顯著優(yōu)于二甲雙胍組（降低 0.56%）；減重效果

5、與二甲雙胍相當(dāng)，分別減輕 2.29 kg 與 2.22 kg［6］。在東亞 T2DM患者（77%為中國人群）中進(jìn)行的研究顯示，度拉糖肽（1.5 mg 每周 1 次）單藥治療T2DM 患者（基線 HbA1c 8.0%）26 周，可使 HbA1c 自基線降低 1.48%，體重減輕 1.46 kg，顯著優(yōu)于格列美脲（HbA1c 降低 0.90%、體重增加 0.89 kg）［7］。Meta 分析顯示，GLP-1RA 對(duì)亞洲 T2DM 人群

6、的療效優(yōu)于非亞洲人群［8］。在上述臨床研究中，GLP-1RA 治療組均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，一般隨著治療時(shí)間的延長癥狀逐漸減輕。2. GLP-1RA 與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究證據(jù)：T2DM 患者單用二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)聯(lián)合 GLP-1RA 的降糖效果顯著優(yōu)于聯(lián)合二肽基肽酶 4 抑制劑（DPP-4i）［9, 10, 11, 12］，非劣于聯(lián)合磺脲類（SU）［13, 14］或基礎(chǔ)胰島素［

7、15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］，且二甲雙胍聯(lián)合 GLP-1RA 在體重、低血糖事件及血糖控制達(dá)標(biāo)率方面的表現(xiàn)更優(yōu)。此外，Meta 分析顯示，二甲雙胍聯(lián)合長效（超長效）GLP-1RA 降低空腹血糖和 HbA1c 的能力優(yōu)于聯(lián)合短效 GLP-1RA、DPP-4i或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）［22］。研究顯示，無論在西方人群還是中國人群，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽均較聯(lián)合西格列汀降低HbA1c 和空腹

8、血糖更優(yōu)，減重效果更明顯，HbA1c<7%且無體重增加和無低血糖事件的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率更高［9, 10］。另一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合度拉糖肽在 HbA1c 降幅、體重減輕及血糖控制達(dá)標(biāo)率方面均顯著優(yōu)于聯(lián)合西格列汀［11］，并且這種優(yōu)勢(shì)能夠長期保持［12］。國際和國內(nèi)的臨床研究數(shù)據(jù)均顯示，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽的降糖效果與二甲雙胍聯(lián)合格列美脲相似，但前者可減輕體重，且低血糖事件更少［13, 14］。關(guān)于在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合 GLP-1

9、RA 與聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的療效對(duì)比的研究結(jié)果報(bào)道不一。一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、兩階段自身交叉的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）顯示，在二甲雙胍（約占 55%）或 SU 基礎(chǔ)上聯(lián)合艾塞那肽與聯(lián)合甘精胰島素的降糖效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。另一項(xiàng)研究顯示，在二甲雙胍（約占 83%）±吡格列酮基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽與聯(lián)合德谷胰島素的降糖效果也相似［16］。然而，包含中國人群在內(nèi)的亞洲研究顯示，二甲雙胍（約占 40%）±SU 基礎(chǔ)上聯(lián)合

10、度拉糖肽在 HbA1c 降幅、血糖控制達(dá)標(biāo)率、避免體重增加及低血糖事件方面均優(yōu)于聯(lián)合甘精胰島素［17, 18］；新近一項(xiàng)針對(duì)中國人群的事后分析顯示，二甲雙胍±SU 基礎(chǔ)上聯(lián)合度拉糖肽治療組 HbA1c<7%且無體重增加和無低血糖事件的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于聯(lián)合甘精胰島素［19］。另外，一項(xiàng)為期 26 周的開放標(biāo)簽、平行對(duì)照的 RCT結(jié)果顯示，二甲雙胍（占 70%）±SU 基礎(chǔ)上聯(lián)合艾塞那肽周制劑的 HbA1c