血液系統(tǒng)疾病05血液系統(tǒng)腫瘤淋巴瘤

1、血液系統(tǒng)腫瘤長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室,淋 巴 瘤(Lymphoma),概 念 淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤。 以實(shí)體瘤的形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓,概 念主要表現(xiàn)為無痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。,流行病學(xué)1.居各種惡性腫瘤第7位,占全部惡性腫瘤的2%-4%。2.青壯年多見，男性多于女性3.城市高于農(nóng)

2、村，沿海高于內(nèi)地,淋巴組織,彌散淋巴組織：無邊界，T細(xì)胞為主,組成：網(wǎng)狀組織 + LC 、Mφ 、漿細(xì)胞,形式,淋巴小結(jié)：球形，邊界清楚，B細(xì)胞為主,Diffuse lymphoid tissue,Lymphoid nodule,,,,初級(jí)淋巴小結(jié)次級(jí)淋巴小結(jié)：生發(fā)中心,,毛細(xì)血管后微靜脈(P.C.V.),淋巴器官,中樞淋巴器官,周圍淋巴器官,胸腺 骨髓,T、B早期分化的場(chǎng)所,淋巴結(jié) 脾扁桃體,免疫應(yīng)答的場(chǎng)所,,,,,淋巴結(jié) (

3、lymph node),結(jié)構(gòu) :,小梁 (trabecula),被膜,,實(shí)質(zhì),皮質(zhì) (cortex)髓質(zhì) (medulla),,,分布：位于淋巴循環(huán)的通路上,,,淋巴結(jié),淋巴細(xì)胞再循環(huán) :,血循環(huán)中的淋巴細(xì)胞,淋巴組織,淋巴管,淋巴導(dǎo)管,,,,,P.C.V.,,淋 巴 結(jié),淋巴小結(jié),,,分類(根據(jù)腫瘤組織結(jié)構(gòu)和瘤細(xì)胞特點(diǎn))非霍奇金淋巴瘤(75%)(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)霍奇金淋巴瘤(10-2

4、0%) (Hodgkin’s lymphoma, HL),病因及發(fā)病機(jī)制 1.virus 成人T cell lymphoma-leukemia HTLV-1 Burkitt’s lymphoma EBV,病因及發(fā)病機(jī)制,細(xì)菌：幽門螺桿菌— 粘膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）免疫抑制：移植后病人；應(yīng)用環(huán)磷酰胺及抗CD3單抗者；原發(fā)或獲得性免疫缺陷者；免疫病者。如自身免疫性疾

5、病如橋本甲狀腺炎﹑系統(tǒng)性紅斑狼瘡﹑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎﹑干燥綜合征患者淋巴瘤的發(fā)病率較一般人為高；先天性或獲得性免疫缺陷患者如艾滋病伴發(fā)淋巴瘤較正常人為多；器官移植后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑而發(fā)生的惡性腫瘤，其中1/3為淋巴瘤。 理化因素環(huán)境污染,病理及分型,WHO分類:結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型; 結(jié)節(jié)樣,背景小淋巴細(xì)胞多,上皮樣組織細(xì)胞混合,“爆米花樣”細(xì)胞。,.,結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型的HL（爆米花樣C）,,經(jīng)典型HL：結(jié)節(jié)硬化型(nodula

6、r sclerosis)HL:陷窩細(xì)胞多,鏡影R-S細(xì)胞少；境界清結(jié)節(jié),縱隔包塊；女青年多見。免組:CD15,CD30(+),霍奇金淋巴瘤（鏡影細(xì)胞）,,淋巴細(xì)胞消減型(lymphocyte depletion)HL 淋巴細(xì)胞↓,瘤細(xì)胞↑,多形性R-S↑; 預(yù)后差。,,淋巴細(xì)胞減少型HL,結(jié)節(jié)硬化型HL(陷窩細(xì)胞 ）,淋巴細(xì)胞為主型(lymphocyte predominance)HL,較少見,預(yù)后好。見L&H細(xì)胞,典型R-S

7、細(xì)胞少; 背景小淋巴細(xì)胞,組織細(xì)胞多。,混合細(xì)胞型(mixed cellularity)HL 50歲,男性，單核,雙核R-S細(xì)胞多,病理及分型非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL),病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及分類肉眼觀： 淋巴結(jié)不同程度腫大。早期活動(dòng)不粘連，晚期粘連融合成結(jié)節(jié)狀。 切面灰白色、魚肉狀，質(zhì)地較軟,光鏡下：? 淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)部分或全部破壞， 由腫瘤取代。? 瘤組織成分較

8、單一，以一種細(xì)胞類 型為主(monoclonality)。,B-cell small lymphocytic,B cell,不同種類的淋巴瘤在臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)上有很大差異，因此，必須通過各項(xiàng)檢查識(shí)別出具有獨(dú)特臨床表現(xiàn)、組織學(xué)改變、免疫表型(B細(xì)胞：CD19、CD20；T細(xì)胞：CD45RO、CD2、 CD3)、遺傳學(xué)特征的淋巴瘤亞型，并進(jìn)行分類。,1948 Willis:“Nowhere in pathology has th

9、e chaos of names so clouded clear concepts as in the subject of lymphoid tumors”,分類： NHL分類方法多，分型繁雜,淋巴瘤的命名是依據(jù)腫瘤細(xì)胞與正常淋巴細(xì)胞分化各階段的相似程度而確定的。,淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程： 形態(tài)學(xué) 免疫表型 功能,淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程,,,,,,,,,,干細(xì)胞,前B

10、細(xì)胞,B1,中心母細(xì)胞,中心細(xì)胞,邊緣帶細(xì)胞,,,B2,漿細(xì)胞,免疫母細(xì)胞,漿樣細(xì)胞,,,骨髓,淋巴結(jié),,,,,,,,,,,,,B細(xì)胞的發(fā)育轉(zhuǎn)化示意圖,B1：套細(xì)胞B2：記憶細(xì)胞,,,抗原刺激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,活化的淋巴樣母細(xì)胞,,,,,,濾泡母細(xì)胞,,,由于人們對(duì)淋巴細(xì)胞認(rèn)識(shí)的加深（單純形態(tài)學(xué)?免疫表型和功能）和臨床治療方法的進(jìn)步，淋巴瘤的分型在不斷地更新和完善。,Kiel 分類

11、 working formulation REAL 分類 WHO 分類 最新,分類原則細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)： 某一分化階段的T or B cell臨床預(yù)后： 低度、中度、高度惡性,一般規(guī)律濾泡性比彌漫性惡性度低小細(xì)胞比大細(xì)胞惡性度低,NHL,,濾泡中心細(xì)胞性淋巴瘤,（1）曾用名稱：濾泡性中心母細(xì)胞/中心細(xì)胞型，濾泡型中心母細(xì)胞型淋巴瘤，濾泡性小裂、大裂或大無裂細(xì)胞型淋巴

12、瘤。（2）細(xì)胞來源及形態(tài)：相應(yīng)組織為淋巴濾泡中的中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞。淋巴瘤有濾泡結(jié)構(gòu)或至少有部分濾泡結(jié)構(gòu)?？砂橛袕浡^(qū)域，常以中心細(xì)胞為主，細(xì)胞小，胞核有裂，胞漿少，嗜堿性，混有不同比例的大細(xì)胞即中心母細(xì)胞，可分為三級(jí)：I級(jí)（小細(xì)胞為主），II級(jí)（大小細(xì)胞混合）III級(jí)（大細(xì)胞）。（3）臨床特點(diǎn)：歐美占NHL的40%，遠(yuǎn)較其他國(guó)家多見，男女相當(dāng)，80%以上累及淋巴結(jié)，但累及脾、骨髓及結(jié)外罕見，多無癥狀，初診時(shí)多為（80%）III/

13、IV期，累及結(jié)外部位，脾、骨髓較少，可轉(zhuǎn)為大細(xì)胞淋巴瘤，中位生存期6~8年。（4）表型及細(xì)胞遺傳學(xué)：①表型：slg+(常常IgM+/-,IgD,IgG,IgA),panB+,CD10+/-,CD5-,CD23-/+,CD43-,CD11C-,CD25-;② 有t(14；18)導(dǎo)致18q21的 bcl-2基因易位形成bcl-2基因易位形成bcl-2/IgH融合基因，以此可同反應(yīng)性增生和濾溝內(nèi)的齒狀細(xì)胞相鑒別。,濾泡性淋巴瘤,中年患者多見

14、約占成人NHL40%-50%B細(xì)胞來源，表達(dá)CD19、CD20； bcl-2(+); 核型,18q21斷裂,轉(zhuǎn)位.形成濾泡樣結(jié)構(gòu)，腫瘤濾泡(無生發(fā)中心);由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞構(gòu)成預(yù)后良好,非霍奇金淋巴瘤（濾泡性）,小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病,中老年患者多見90%以上為B細(xì)胞起源LN結(jié)構(gòu)消失，由彌漫性小細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞體積小，異型性小、核分裂少免組:CD19,CD20,CD23,IgD,IgM等(+),核型1

15、2q 3體,11q缺等.與慢性淋巴細(xì)胞性白血病重疊，幾乎所有病例都有骨髓累及，40%有外周血播散易發(fā)生感染、溶血性貧血、血小板減少,Diffuse,,Lymphoplasmacytic,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,患者平均年齡60歲40%發(fā)生在結(jié)外由彌漫性大細(xì)胞構(gòu)成，核空、核仁清楚大多數(shù)表達(dá)CD19、CD20，30%有t（14;18） bcl-2(+)↑病程進(jìn)展快,Diffuse large cell,centroblasti

16、c,周圍T細(xì)胞淋巴瘤,一組異質(zhì)性腫瘤（多型性、T免疫母細(xì)胞）主要侵犯副皮質(zhì)區(qū)，最后破壞整個(gè)淋巴結(jié)由核有扭曲的多形性細(xì)胞構(gòu)成免疫表達(dá)CD2、CD3、CD5等T細(xì)胞標(biāo)志T細(xì)胞受體單克隆性重排高度惡性，進(jìn)展快,Lymphoblastic(T),convoluted,T cell,Burkitt淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma ）,1.1958 ,Burkitts報(bào)道，非洲兒童； 兒童和青年人多見，男性多于女性

17、2.好發(fā)于頜骨、顱面骨、腹腔器官及 CNS，一般不見于外周淋巴結(jié)或脾3.病理組織學(xué)特點(diǎn)：星天現(xiàn)象；腫瘤細(xì)胞呈生發(fā)中心小無裂細(xì)胞樣 （B細(xì)胞性淋巴瘤）4.可能與EB病毒感染有關(guān)。5.免疫：B細(xì)胞CD19,CD10,CD20IgM(+);核型:8qc-myc易位,Burkitt’s lymphoma,mitoses,,蕈樣霉菌?。∕ycosis fungoides）,1.原發(fā)于皮膚的 T細(xì)胞淋巴瘤2.臨床表現(xiàn)

18、為皮疹3. 表皮及真皮內(nèi)非典型性曲核T細(xì)胞浸潤(rùn), 表皮內(nèi)Pautrier膿腫4.晚期擴(kuò)散至內(nèi)臟和淋巴結(jié)5.侵犯血液時(shí)稱為Sézary綜合征,Mycosisfungoides,Mycosis fungoides,NK/T細(xì)胞淋巴瘤(血管中心性淋巴瘤),EBV感染有關(guān),原發(fā)LN外,如鼻腔,上呼吸道等;病變特征：凝固壞死,急慢性炎細(xì)胞背景、彌漫瘤細(xì)胞侵表皮,腺體；免疫：TAgCD2,CD3,NK細(xì)胞CD56(+)

19、,EBVDNA(+)。臨床:女>男,鼻,腭,口咽部多發(fā)。,,,臨床表現(xiàn)-霍奇金淋巴瘤青年多見無痛性淺表淋巴結(jié)腫大,以頸部淋巴結(jié)最多見;病變可從一個(gè)或一組淋巴結(jié)開始， 也可開始即為多發(fā)。,臨床表現(xiàn)-霍奇金淋巴瘤,深部淋巴結(jié)腫大伴壓迫癥狀 縱隔；腹膜后；硬膜外器官實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)：肝脾腫大、肺浸潤(rùn)、胸膜浸潤(rùn)、胸腰椎破壞、脊髓和腦浸潤(rùn)全身癥狀：發(fā)熱、盜汗、疲乏、消瘦、皮膚瘙癢,臨床表現(xiàn)-非霍奇金淋巴瘤,發(fā)生于任何年齡，男多于女

20、初發(fā)癥狀也可表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，多在確診時(shí)已有擴(kuò)散 有遠(yuǎn)處擴(kuò)散及結(jié)外侵犯傾向 ，如咽淋巴環(huán)、胃腸粘膜、皮膚、骨髓、腦及脊髓等常有全身或系統(tǒng)癥狀,,淋巴瘤,,,Burkitts,,,實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查,血象 骨髓象生化檢查：ESR NAP LDH 影像學(xué)檢查：X線檢查﹑B超﹑CT﹑MRI﹑胸腹腔內(nèi)窺鏡檢查﹑淋巴管造影﹑同位素的淋巴結(jié)顯象和骨掃描,實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查,剖腹探查病理學(xué)檢查 常規(guī)切片檢查

21、 免疫組化（分型）,實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查,遺傳學(xué) 染色體檢查 Burkitt’s lymphoma: t(8;14) myc-Ig follicular lymphoma: t(14;18) bcl-2-Ig 間變性大細(xì)胞淋巴瘤：t(2;5) 套細(xì)胞淋巴瘤： t(11;14)

22、 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤：t(3；14) 3q27,分子生物學(xué)檢測(cè)： 淋巴組織增生的單克隆性是目前為止診斷淋巴細(xì)胞腫瘤的最好依據(jù)。方法： B cell： monoclonal light chain(?,?) T cell： clonal T receptor gene rearrangement,Chromosome Translocation Ass

23、ociated With Burkitt's Lymphoma,,生發(fā)中心bcl-2 免疫組化染色,診斷和鑒別診斷,本病的診斷主要靠病理組織學(xué)檢查。在確定診斷后要進(jìn)行分類、分型、分期、分組，以便確定臨床治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后。目前的分期仍沿用Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，主要用于HD病例，NHL也可參用。,分期： (Ann Arbor 1971,Cotswold 1989修訂),Ⅰ期 侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(Ⅰ)或單個(gè)結(jié)外器官或部位(ⅠE

24、)。 Ⅱ期 侵犯膈肌同側(cè)兩個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域(Ⅱ)，或局部侵犯單個(gè)結(jié)外器官或部位膈肌同側(cè)一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(ⅡE)；應(yīng)指明受累解剖部位數(shù)(如Ⅱ4)?！、笃?侵犯膈肌兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域(Ⅲ)，可伴有單個(gè)結(jié)外器官或部位的侵犯(ⅢE)，或脾侵犯(ⅢS)，或兩者均受侵犯(ⅢSE)；脾門、腹腔或門脈旁淋巴結(jié)受累(Ⅲ1)或腹主動(dòng)脈旁、髂動(dòng)脈或腸系膜動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累(Ⅲ2)?！、羝?廣泛侵犯1個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官或組織，伴有或不伴有淋巴結(jié)的侵犯

25、。肝或骨髓受累為Ⅳ期。,鑒別診斷,臨床上惡性淋巴瘤易被誤診。以表淺淋巴結(jié)腫大者，需要和慢性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、嗜酸性淋巴細(xì)胞肉芽腫等鑒別。以深部縱隔淋巴結(jié)起病者，須與肺癌、結(jié)節(jié)病、巨大淋巴結(jié)增生等病相鑒別。以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者，須與結(jié)核病、惡性組織細(xì)胞病，敗血癥、風(fēng)濕熱、結(jié)締組織癥等鑒別。,治 療,化療為主，化、放療結(jié)合,治療：（一）以化療為主的化、放療結(jié)合的綜合治療是淋巴瘤的基本

26、治療策略。 HL：治療方法的選擇,HL化療方案,,,,放 療,,,化療為主，化、放療結(jié)合,非霍奇金淋巴瘤：惰性淋巴瘤較保守的化學(xué)治療為主，按病情決定或暫不治療繼續(xù)觀察，或給予單藥苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺口服治療，或用COP聯(lián)合化療，目前還難以達(dá)到治愈，只能進(jìn)行姑息性治療,治 療,非霍奇金淋巴瘤侵襲性淋巴瘤 采用以CHOP為代表的聯(lián)合治療方案或類似方案治療（R- CHOP )，以根治為目標(biāo)。 高度惡性淋巴瘤

27、如淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤，常規(guī)CHOP治療難以治愈，需用更積極的治療，一般可按急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方法。小無裂細(xì)胞型淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤或非Burkitt型）應(yīng)采用以CTX為主的高劑量短程化療。,治 療,單克隆抗體：抗CD20單抗干擾素抗幽門螺桿菌治療反義寡核苷酸,造血干細(xì)胞移植,HL患者采用常用的綜合﹑化療手段即可獲得長(zhǎng)期存活，對(duì)于初治不能緩解或復(fù)發(fā)等高危病例可采用自體造血干細(xì)胞移植。對(duì)于化療敏感的NHL復(fù)發(fā)患者