下呼吸道感染的抗菌藥物選擇

1、下呼吸道感染的抗菌藥物選擇,社區(qū)獲得性肺炎 Community Acquire Pneumonia CAP,社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的定義：,社區(qū)獲得性肺炎是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁，即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。,CAP的臨床診斷依據(jù)：,1. 新近出現(xiàn)的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛2. 發(fā)熱3. 肺實(shí)變體征和(或)濕

2、性羅音4. WBC>10?109/L或<4?109/L，伴或不伴核左移5. 胸部X線檢查顯示片狀，斑片狀浸潤陰影或間質(zhì)性 改變，伴或不伴胸腔積液,以上1-4項(xiàng)中任何一款加第5項(xiàng)，并除外肺結(jié)核，肺部腫瘤，非感染性肺間質(zhì)性疾病，肺水腫，肺不漲，肺栓塞，肺嗜酸性粒細(xì)胞潤浸癥，肺血管炎等，可建立臨床診斷。,CAP病情嚴(yán)重程度的評價,具備下列情形之一，尤其是兩種情形并存時，若條件允許建議住院治療:,1. 年齡

3、>65歲。2. 存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素： 1) 慢性阻塞性肺疾??；2) 糖尿??；3) 慢性心、腎功能不全；4) 吸入或易致吸入因素；5) 近1年內(nèi)因CAP住院史；6) 精神狀態(tài)改變；7) 脾切除術(shù)后狀態(tài)；8) 慢性酗酒或營養(yǎng)不良;9)藥隱（吸毒）。,1) 呼吸頻率>30次/min2) 脈搏?120次/min3) 血壓<90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)4) 體溫? 40

4、?C或<35?C5) 意識障礙6) 存在肺外感染病灶如敗血癥、腦膜炎,3.體征異常,,4. 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)異常,1) WBC>20?109/L，或50mmHg3) 血肌酐(Scr)>106? mol/L或血尿素氮(BUN)>7.1mmol/L4) Hb<90 g/L或紅細(xì)胞壓積(HCT)<30%5) 血漿白蛋白<2.5 g/L6) 敗血癥或彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的證據(jù)，如血培

5、養(yǎng) 陽性、代謝性酸中毒、凝血酶原時間(PT)和部分凝血 活酶時間(PTT)延長、血小板減少7) X線胸片病變累及一個肺葉以上、出現(xiàn)空洞、病灶迅 速擴(kuò)散或出現(xiàn)胸腔積液,重癥肺炎的表現(xiàn)：,1. 意識障礙2. 呼吸頻率>30次/min3. PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行機(jī)械通 氣治療4. 血壓<90/60 mm Hg5. 胸片顯示雙側(cè)或多肺

6、葉受累，或入院48h內(nèi)病變擴(kuò) 大?50%6. 少尿：尿量<20 ml/h，或<80 ml/4h，或急性腎功 能衰竭需要透析治療,一、重癥肺炎的新界定和病源菌多重耐藥的危險因素,SCAP1.呼吸頻率? 30次/min2.呼吸衰竭， 需要MV PaO2 / FIO 2 ? 2503.入院48h 內(nèi)病變擴(kuò)大?50%4.休克：BP4h5.少尿,<80ml/4h或需要透析,ATS關(guān)于重

7、癥肺炎的界定( 1993),ATS關(guān)于重癥肺炎的新界定(2001)SCAP,主要標(biāo)準(zhǔn)1.需要機(jī)械通氣2.入院48h病變擴(kuò)大?50%3.少尿，2mg/dl,次要標(biāo)準(zhǔn)1.呼吸頻率? 30次/min2.PaO2 / FIO 2 ≤ 2503.病變累及雙肺或多肺葉4.收縮壓< 90mmHg5.舒張壓<60mmHg,診斷： 符合2條次要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn),入住ICU的指征,次要標(biāo)準(zhǔn)呼吸頻率?30次/分PaO2

8、/FIO2<250雙肺或多葉肺炎收縮壓?90mmHg舒張壓<60mmHg,主要標(biāo)準(zhǔn)需要機(jī)械通氣在48小時內(nèi)肺浸潤增多>50%敗血性休克急性腎衰。(或4小時尿量2mg/dl),CAP感染的細(xì)菌主要是：,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡地莫拉氏球菌、支原體、衣原體和其他病原菌,社區(qū)呼吸道感染(CARTI)常見致病菌1,其他,卡他10%,流感25%,肺鏈40%,1. Russell W. Steel

9、. Infections in Medicine. Vol. 14(suppl.) PP 9-11 1997,2. Clyde Thornsberry Infections in Medicine Vo1. 14(suppl.) pp.13-19 19973. Zhanel GG et al Journal of Antimicrbial and Chemotherapy, 2000 May;45(5)

10、: 655-62,社區(qū)獲得性感染常見病原菌,社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的病因?qū)W,,,流感嗜血桿菌,卡它莫拉菌3%,肺炎鏈球菌40%,其他15%,病毒,支原體 18％,Am J Med 1999;106:385,,肺炎鏈球菌是不明原因CAP的首要致病菌?,國家青霉素 I+R紅霉素 r法國 %R 92 (n=169)7.725.4 %R 01 (n=165)35.8 *56.4 *德國

11、 %R 92 (n=104)01 %R 01 (n=147)2.47.7意大利%R 92 (n=70)24.91.4%R 01 (n=103)30.235.9 *英國%R 92 (n=166)5.62.4%R 01 (n=87)20.7 * 11.5 *美國%R 92 (n=125)5.66.4%R 01 (n=87)20.7 * 28.8 *,1

12、992～2001年青霉素、 紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌的發(fā)展趨勢: Alexander 監(jiān)測,42th ICAAC, 2002, 9.27, San Diego,,,,中國PNSP的發(fā)生率,作者地區(qū) 98年 (株數(shù)) 2000年, I R 2001年, I R王輝 北京, 上海, 廣州 14.3％ (244 ) 13.1%, 2.3% (214)

13、 6.5%, 11.8% (93) 成 都、 沈陽 12.1%, 1.7% (471)張秀珍4 地區(qū) 11%, 8.4% (155) 汪復(fù)上海 11% (300) 26.9%,

14、1.6% (186)楊永弘 北京 9％ (190) 12.7%, 1.9% (103) 40.4%, 1.9% (104)(兒童中)上海 34.7%, 1.0% (100 49%, 6% (130)廣州 54.4%, 5.3% (57) 40%, 10% (100)

15、,,,,肺鏈的敏感性,CAP特殊病原感染的危險因素,PRSP（PDRP） 1.>65歲2.最近3月內(nèi)接受β－lact治療3.免疫抑制（包括激素治療）4.多種疾病并存5.日夜護(hù)理中心完善 腸道GNB護(hù)理之家居住基礎(chǔ)心肺疾病多種疾病并存最近抗生素治療,銅綠假單胞菌1.結(jié)構(gòu)性肺?。ㄖU(kuò)） 2.激素治療(強(qiáng)的松>10mg/d）3.近一月廣譜抗生素治療>7d4.營養(yǎng)不良,CAP

16、 4重癥患者,成人CAP患者分類,CAP 3需住院(不需ICU)治療,CAP 2老年人有/無基礎(chǔ)疾病,CAP 1青壯年無基礎(chǔ)疾病,CAP1的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,抗菌藥物選擇大環(huán)內(nèi)酯類青霉素復(fù)方磺胺多西環(huán)素一代頭孢新喹諾酮類（如左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等）,常見病原體肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體流感嗜血桿菌等,,抗菌藥物選擇二代頭孢?-內(nèi)酰胺類/抑制劑或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類,常見病原

17、體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌需氧革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌等,,CAP2的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,抗菌藥物選擇 二代頭孢單用，或聯(lián)合 大環(huán)內(nèi)酯類 頭孢噻肟或頭孢曲松單 用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 新喹諾酮類或新大環(huán)內(nèi) 酯類 青霉素或一代頭孢聯(lián)合 喹諾酮類或氨基糖甙類,常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌復(fù)合菌(包括厭氧菌)需氧革蘭陰性桿菌金黃色葡萄球菌肺炎衣原體呼吸道病毒等

18、,,CAP3的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,抗菌藥物選擇 頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián) 合大環(huán)內(nèi)酯類 具有抗假單胞菌活性的 廣譜青霉素/酶抑制劑或 頭孢菌素類，或二者 之一聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 碳青霉烯類 新喹諾酮聯(lián)合氨基糖甙 類(青霉素過敏),常見病原體肺炎鏈球菌需氧革蘭陰性桿菌嗜肺軍團(tuán)菌肺炎支原體呼吸道病毒流感嗜血桿菌等,,CAP4的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療,IDSA(Infectious

19、Diseases Society of America)2003年指南,,門診治療,1.無合并癥最近未用AB：大環(huán)內(nèi)酯類；多西環(huán)素 最近用過AB：呼吸氟喹諾酮(Moxifloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, o

20、r gemifloxacin ); 新大環(huán)內(nèi)酯＋高劑量阿莫西林/阿莫西林－克拉維酸2.有合并癥（COPD、糖尿病、腎衰、心衰、腫瘤）最近未用AB：新大環(huán)內(nèi)酯，呼吸氟喹諾酮最近用過AB：呼吸氟喹諾酮，新大環(huán)內(nèi)酯＋?-內(nèi)酰胺3.疑有吸入：阿莫西林-克拉維酸，克林霉素4.流感伴細(xì)菌性二重感染： ?-內(nèi)酰胺類(高劑量阿莫西林或聯(lián)合克拉維酸、頭孢泊肟、頭孢丙稀、頭孢呋辛)或呼吸氟喹諾酮,住院治療,普通內(nèi)科病房最近

21、未用AB：呼吸氟喹諾酮，新大環(huán)內(nèi)酯＋ ?-內(nèi)酰胺最近用過AB：新大環(huán)內(nèi)酯類＋ ?-內(nèi)酰胺， 呼吸氟喹諾酮,ICU,1.不考慮PA： ?-內(nèi)酰胺＋新大環(huán)/呼吸喹諾酮不考慮PA，但對?-內(nèi)酰胺過敏： 呼吸氟喹諾酮±克林霉素 2.考慮PA： ①抗假單胞AB（Pip,Pip/TAZ,I

22、MP,MEP,CFP）+CIP ②抗假單胞AB＋AG＋呼吸氟喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯3.考慮PA，但對?-內(nèi)酰胺過敏： ①氨曲南＋LEV ②氨曲南＋莫西沙星/加替沙星±AG,護(hù)理之家,在護(hù)理家治療：呼吸氟喹諾酮，阿莫西林/ 克拉維酸＋新大環(huán)住院：同內(nèi)科病房或ICU方案(CID.2003;37:1045),治療,發(fā)病8小時內(nèi)開始治療減少30天內(nèi)的死亡率根據(jù)指南合理

23、使用抗生素足療程使用抗生素阿奇霉素7~10天、抗肺炎鏈球菌的氟喹諾酮類7天；肺炎鏈球菌感染治療7~10天，肺炎支原體/肺炎衣原體治療10~14天；長期使用激素者療程要大于14天。（2004開始美國ATS強(qiáng)調(diào)CAP在就診4小時內(nèi)必須開始應(yīng)用抗生素治療）,療效評價,發(fā)病24~72小時，疾病是否穩(wěn)定。發(fā)病第三天，有無臨床好轉(zhuǎn)。異常指標(biāo)恢復(fù)時間。,臨床病程,高齡、基礎(chǔ)病、酗酒、多葉肺炎在3天內(nèi)惡化。健康人發(fā)熱可持續(xù)2~4天，WB

24、C升高可持續(xù)達(dá)4天。20~40%的患者在第七天仍聞及羅音。50歲以下健康人感染肺炎鏈球菌時，僅有60%的患者在4周時X線表現(xiàn)可吸收。肺炎支原體吸收快，軍團(tuán)菌更慢。治療初期，即使臨床好轉(zhuǎn)，X線也可有進(jìn)展，在72小時內(nèi)不要更換抗生素。重癥肺炎，如X線進(jìn)展則預(yù)后差，死亡率高。,口服抗生素,在臨床病情穩(wěn)定時，可更改為口服抗生素。序貫治療靜脈治療和口服治療血藥濃度相似多西環(huán)素、多數(shù)氟喹諾酮類降級治療靜脈治療改口服治療后血藥濃度降低

25、?-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類選擇標(biāo)準(zhǔn)類型一致，副作用小，一天用藥1~2次。避免藥物間的相互作用。,初始治療無效的處理,在初始治療3天患者的病情無改善或惡化，如果與宿主基礎(chǔ)條件有關(guān)應(yīng)繼續(xù)用藥；如果7天內(nèi)還無反應(yīng)或病情在24小時內(nèi)惡化應(yīng)考慮以下4種原因：抗菌藥物選擇不當(dāng)非通常細(xì)菌感染肺外并發(fā)癥非感染性疾病,醫(yī)院獲得性肺炎Hospital Acquire Pneumonia(HAP),醫(yī)院獲得性肺炎定義,HAP定義患者住院48

26、小時或以上出現(xiàn)肺的浸潤，符合細(xì)菌性肺炎的表現(xiàn), 并排除非感染性原因如肺栓塞、心力衰竭、肺水腫、肺癌等。發(fā)熱、白細(xì)胞增高，伴有或不伴有核左移—并不是診斷所必需臨床診斷各項(xiàng)指標(biāo)均無特異性依臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷HAP的符合率約2/3左右,Cunha BA.. Med Clin Nort Am, 2001,美國NP(HAP)概況,2%住院患者并發(fā)NP，67.2萬/1997年 機(jī)械通氣者20%發(fā)生NP粗死亡率40~70%，歸因死亡率33~50

27、%致病性強(qiáng)的病原體感染70%患者死亡使住院時間延長7.9天，年費(fèi)用增加20.5億美元導(dǎo)致威脅生命的感染，如院內(nèi)菌血癥,Hospital statistics, 1999;Am Respir Crit Care Med, 1996, 153:1711-25Infect Dis Clin Pract, 1998, 7:211,HAP和嚴(yán)重全身性感染的高病死率,HAP和嚴(yán)重全身性感染是加強(qiáng)醫(yī)療病房(ICU)中兩種最常見、最嚴(yán)重的疾病

28、HAP和嚴(yán)重全身性感染病死率很高HAP和嚴(yán)重全身性感染的抗生素治療如不充分，可以增加病死率,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Richards MJ et al. Crit Care Med 1999;27:887-892.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.Van der Poll T. Lancet I

29、nfectious Diseases 2001;1:165-174.Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.,HAP的病原學(xué),發(fā)病時間,醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病時間的早晚，對可能的致病菌有一定影響:早發(fā)性HAP 指入院后5d發(fā)生肺炎，致病菌以各種革蘭陰性桿菌多見

30、，且耐藥菌感染機(jī)會增多。接受機(jī)械通氣治療7d以內(nèi)發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)肺炎為“早發(fā)VAP”;7d以上發(fā)病者作為“遲發(fā)VAP” 。,,,,醫(yī)院內(nèi)肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,

31、入院天數(shù),,中國NPRS (Nosocomial Pathogen Resistance Surveillance醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥性監(jiān)測)系統(tǒng),,1994～2001年共有32家教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行64次監(jiān)測。,G- 致病菌標(biāo)本來源分布,,,,7年間最常見的革蘭氏陰性菌（株數(shù)）,銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬,,時間：1994年～2001年醫(yī)院：4

32、～14家菌株：554～1949株,,,,呼吸道常見G-致病菌,廣州地區(qū)常見病原菌分離比率,大腸桿菌 928（18.4%） 不動桿菌 304（6.0%）綠膿桿菌 729（14.4%） 嗜麥芽 135（2.6%）克雷伯菌 614（12.2%） 其他腸 180（3.6%）金葡 569 （11.3%）腸球菌 506 （10.0%）凝固陰葡 422 （8.4%）腸桿菌屬 421 （8.

33、4%）,,大腸埃希菌及肺炎克雷伯病菌產(chǎn)ESBL酶情況,產(chǎn)ESBL酶菌株％,,,對產(chǎn)ESBL和頭孢菌素酶的腸桿菌科致病菌高度穩(wěn)定的抗菌素敏感率研究,,對腸桿菌科敏感菌的比例%,廣州地區(qū)MRS發(fā)生率(%),MRSA MRSCN 1998 44 81 1999 53 86 2000

34、 51 79 2001 65 74 2003 71 82,常見病原菌的分布(%),2001年 2002年 2003年 金黃色葡萄球菌 20.0 13.8 15.7凝固酶陰性葡萄球菌

35、 12.8 13.7 14.4銅綠假單胞菌 14.3 12.5 11.0真菌 12.0 14.4大腸埃希氏菌 10.9 10.7 10.4腸球

36、菌屬 10.9 10.2 9.6克雷伯菌屬 6.8 6.8 5.3不動桿菌 3.1 4.6 2.8嗜血桿菌 1.4

37、 3.0 2.2,,痰標(biāo)本常見病原菌(%),2002年 2003年銅綠假單胞菌 17.8 15.2金黃色葡萄球菌 17.8 16.7真菌 15.8 14.7凝固酶陰性葡萄球菌 10.3

38、12.2克雷伯菌屬 6.8 5.7嗜血桿菌屬 5.9 3.5 嗜麥芽窄食單胞菌 1.7 2.4,大腸桿菌耐藥率（%）,亞胺培南,阿米卡星,頭孢他啶,頭孢西丁,特治星,頭孢吡肟,舒普深,氨曲南,頭孢曲松,環(huán)丙沙星,氨滅菌,頭孢呋辛,克雷伯菌屬耐藥率（%）,亞胺培南,

39、頭孢吡肟,頭孢西丁,頭孢他啶,阿米卡星,環(huán)丙沙星,舒普深,特治星,氨曲南,頭孢噻肟,頭孢呋辛,氨滅菌,不動桿菌屬耐藥率（%）,亞胺培南,舒普深,阿米卡星,頭孢吡肟,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,哌拉西林,特治星,頭孢噻肟,氨曲南,銅綠假單胞菌耐藥率（%）,阿米卡星,頭孢吡肟,頭孢他啶,哌拉西林,特治星,亞胺培南,舒普深,環(huán)丙沙星,氨曲南,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜

40、 通透性改變,抗生素靶位點(diǎn)改變,由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類?-內(nèi)酰胺酶除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)?-內(nèi)酰胺類氨曲南被?-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶extended-spectrum ?-lactamases, ESBLs,ESBLs編碼基因在質(zhì)粒上，易造成在不

41、同菌株中的播散。ESBLs主要由肺炎克雷伯菌和大腸桿菌產(chǎn)生，也可由其他腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬細(xì)菌產(chǎn)生產(chǎn)ESBLs細(xì)菌往往多重耐藥。其質(zhì)粒上不僅帶有ESBLs編碼基因，也常帶有氨基糖苷類、氯霉素或TMP-SMZ抗性基因,ESBLs的分類,根據(jù)基因同源性和水解底物的不同TEM系列SHV系列CTX-M系列OXA系列其它亞型,ESBL發(fā)生率,2002 2003大腸埃希

42、氏菌 31 39克雷伯菌屬 36 41,MRS,定義：耐甲氧西林、苯唑西林、頭孢西丁且多重耐藥的葡萄球菌（MRS） 包括：MRSA、MRSCN,MRSA的發(fā)生率MRSA感染的發(fā)生率高，特別在院內(nèi)感染、ICU病房等檢出率高達(dá)50-70% ，且國內(nèi)外報道發(fā)生率在增加。除院內(nèi)感染MRSA外，美國也報道了社區(qū)MR

43、SA感染的發(fā)生率、死亡率均在增加。只對極少數(shù)抗生素有效。,MRSA的耐藥機(jī)制金黃色葡萄球菌有4種青霉素結(jié)合蛋白（PBP）PBP1， PBP2， PBP3， PBP4 MRSA 的產(chǎn)生是因?yàn)槌鲜?種PBP外產(chǎn)生了變異的PBP2’ （PBP2a），PBP2’與青霉素等ß-內(nèi)酰胺類親和力低，不能與之有效結(jié)合,PBP2’的 編碼的基因稱mecA基因，包括mecA基因的mec序列是大約52Kb的巨大基因群，該基因不是金葡菌本身攜帶

44、的而是外部傳入的。mec基因序列全部都是可移動的基因，以基因盒的方式從染色體向染色體轉(zhuǎn)移，因此被稱為Staphylococcal cassett Chromosome(SCCmec),解釋性的報告,MRS對所有β- 內(nèi)酰胺類 不管體外實(shí)驗(yàn) MIC值或抑菌圈的大小均報告為耐藥。通常對氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和四環(huán)素多重耐藥，在報告中加以提示。,MRSA的治療對MRSA感染公認(rèn)的治療是使用萬古霉素，臨床上長期、大量使用萬古

45、霉素，會造成敏感性下降和耐藥：MRSA↑→VAN使用↑ →VRE↑，甚至出現(xiàn)VISA/VRSA。壁霉素（替考拉寧)、夫西地酸（立思?。┒I毒性低雖然在長期以來并未發(fā)現(xiàn)真正的耐萬古霉素的MRSA，我國經(jīng)全國調(diào)查也未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的MRSA，但已發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素耐藥的腸球菌，其耐藥基因有可能轉(zhuǎn)至MRSA 這是人們一直擔(dān)心的問題。,對碳青霉烯類抗生素耐藥機(jī)制,外膜孔蛋白減少或丟失 碳青霉烯酶的產(chǎn)生主動泵出系統(tǒng)過度表達(dá)青霉素結(jié)合蛋白

46、的改變,耐藥機(jī)制: 假單胞菌 和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,外排泵系統(tǒng)(Mex B),,,亞胺培南和美羅培南在此進(jìn)入,美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出,外排泵系統(tǒng)排出通道(OprM),外膜,外周胞質(zhì),連接體脂蛋白(Mex A),細(xì)胞質(zhì)膜,膜孔蛋白,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,對ＨＡＰ，如何進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委煟?選擇何種抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療?,廣譜抗生素,碳青霉烯: 亞胺培南, 美羅培南(不包括厄他培南)抗菌譜: GPC, GNB, 銅綠假單胞菌, 厭氧菌缺點(diǎn): MRSA, 李斯特氏菌, 腸球菌, 軍團(tuán)菌頭孢他啶: 抗菌譜: GPC, GNB, 銅綠假單胞菌, 腸桿菌, 缺點(diǎn): MRSA,

48、李斯特氏菌, 腸球菌, 軍團(tuán)菌, 擬桿菌,ESBL哌拉西林/他唑巴坦抗菌譜: GPC, GNB, 銅綠假單胞菌, 厭氧菌, 腸球菌(?)缺點(diǎn): MRSA, 李斯特氏菌, 軍團(tuán)菌頭孢哌酮/舒巴坦抗菌譜: GPC, GNB, 銅綠假單胞菌, 厭氧菌缺點(diǎn): MRSA, 李斯特氏菌, 腸球菌, 軍團(tuán)菌評論: 因出血副作用在美國很少使用 (維生素K介導(dǎo)),廣譜抗生素,喹諾酮: 環(huán)丙沙星, 左旋氧氟沙星, 加替沙星, 莫西沙星抗菌譜

49、: 金黃色葡萄球菌, GNB, 銅綠假單胞菌缺點(diǎn)(環(huán)丙沙星): 肺炎鏈球菌, 李斯特氏菌, 腸球菌, 厭氧菌, MRSA (很多菌株)缺點(diǎn)(左旋氧氟沙星, 加替沙星, 莫西沙星): 李斯特氏菌, 腸球菌, MRSA (很多菌株), 厭氧菌第四代頭孢菌素抗菌譜: GPC, GNB, 銅綠假單胞菌, 腸桿菌, ESBL(?)缺點(diǎn): MRSA, 李斯特氏菌, 腸球菌, 軍團(tuán)菌, 擬桿菌,重癥肺炎(VAP)最初經(jīng)驗(yàn)性治療必須到位,最初

50、經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足(覆蓋面不夠)組病死率明顯高于治療足夠組如果最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足， 即使后來根據(jù)培養(yǎng)和藥敏調(diào)整抗生素， 其病死率仍有增加的危險,選擇起始適當(dāng)抗生素治療的原則,參考當(dāng)?shù)氐目咕V以及關(guān)于起始適當(dāng)治療方案選擇的大規(guī)模研究結(jié)果某類抗生素可能促進(jìn)對其他種類抗生素的耐藥:選擇減少耐藥發(fā)生的抗生素注意門診抗生素治療對于院內(nèi)抗生素耐藥的影響在適當(dāng)情況下選擇聯(lián)合治療.,Kollef MH. Drugs 2003;63;215

51、7-2168.Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足VAP/NP的病原體,金黃色葡萄球菌( MRSA 10%-63%)綠膿桿菌(55%-？)不動桿菌( 50%- ？),適當(dāng)抗生素治療的重要問題,藥物動力學(xué)/藥效學(xué)藥物穿透性聯(lián)合治療的作用當(dāng)?shù)啬退幠Ｊ降闹匾?,關(guān)于抗生素劑量 PK/PD 相互關(guān)系,劑量方案,血清藥物濃度 vs. 時

52、間,吸收分布清除 - 代謝 - 排泄,感染部位的藥物濃度 vs. 時間,組織和其他體液中的藥物濃度 vs. 時間,,藥物動力學(xué) (PK),抗微生物效應(yīng) vs. 時間,藥理學(xué)或毒理學(xué)作用,,藥效學(xué) (PD),,Adapted from Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,這類抗生素的劑量方案目標(biāo)是獲得藥物的最大濃度AUC和Cmax與MIC的比值是主要的PK/PD參數(shù)濃度越高，殺菌

53、速度越快、殺菌效果越廣泛 療效持續(xù)允許大劑量用藥、延長給藥間隔，同時保證療效,關(guān)于抗生素劑量 濃度依賴殺菌作用,Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,舉例:氨基糖甙類氟喹喏酮類,這類抗生素的劑量方案目標(biāo)是優(yōu)化病原體暴露于抗生素的時間在低倍MIC(4-5倍MIC)藥物濃度下就可達(dá)到最大殺菌率高于MIC時間是主要的PK/PD參數(shù)血清藥物濃度低于MIC后不久，大部分微生物就會再生長,關(guān)于

54、抗生素劑量 時間依賴殺菌作用,舉例:ß-內(nèi)酰胺(青霉素, 頭孢菌素, 氨曲南, 碳青霉烯)萬古霉素,Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.,,*所有患者機(jī)械通氣時間?7天，并在研究前接受過抗生素治療。,,Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,重癥VAP患者的聯(lián)合治療,明確當(dāng)?shù)乜股孛舾行郧闆r對于優(yōu)化治療

55、是至關(guān)重要的。在下面這項(xiàng)單中心研究中，對亞胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素保持敏感的病原體比例最高*,抗生素治療與耐藥,Thomas JK, Forrest A, Bhavnani SM, et al. Pharmacodynamic evaluation of factors associated with the development of bacterial resistance in acutely ill patients dur

56、ing therapy. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:521–7,抗生素聯(lián)合治療 vs. 單藥治療,單藥治療早發(fā)VAP既往未應(yīng)用抗生素住院日短較機(jī)械通氣時間更重要免疫功能近期長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素營養(yǎng)不良COPD,聯(lián)合治療遲發(fā)VAPMV > 7天銅綠假單胞菌不動桿菌腸桿菌克雷白菌屬,重癥HAP患者的治療建議,*MRSA所致1. American Thora

57、cic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725. 2. Wunderink RG et al. Chest 2003;1789-1797.,,HAP (重癥)1, 2*,氨基糖甙或環(huán)丙沙星 + 抗假單胞菌藥物 ± 抗MRSA的萬古霉素或linezolid (力奈唑烷),建議,,抗生素使用原則,開始抗生素治療的決策應(yīng)當(dāng)以患者為基礎(chǔ)且具有治療機(jī)構(gòu)的特異性.起始抗生素的選擇應(yīng)當(dāng)避免近期使用過

58、的藥物.,Rello J et al. Crit Care Med 2003;31:2544-2551.Sandiumenge A et al. Intensive Care Med 2003;29:876-83.,慢性支氣管炎急性發(fā)作,AECB 病原學(xué),Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,,,,,,,80% 感染,20% 非感染,細(xì)菌病原體 40 - 50%病毒感染30 -

59、40% 非典型致病菌 5 - 10%,,,,環(huán)境因素服藥的依從性差,,,,Bacterial Etiology of AECOPD,H. influenzae49%,S. pneumoniae19%,Southard. Am J Manag Care. 1999;5:S677; Adams SG & Anzueto A. Semin Respir Infect. 2000;15:234-237; Reynolds

60、 HY. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:706.,M. catarrhalis14%,Other 18%,,治療參考老年人CAP,免疫功能低下患者的肺部感染,正常人具有物理的和化學(xué)

61、的屏障、非特異性免疫和特異性免疫功能以防御各種病原體的入侵。任何影響和損傷這些免疫功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱為免疫缺陷者感染。免疫缺陷者有原發(fā)性(先天性)和繼發(fā)性(獲得性)之分，獲得性免疫缺陷者感染，即由創(chuàng)傷、異物、營養(yǎng)不良、腫瘤、脾切除、藥物和某些病原體等所致免疫缺陷而產(chǎn)生的感染。,免疫缺陷者感染的定義,免疫缺陷者感染的類型,皮膚粘膜的完整性受損創(chuàng)傷、燒傷、各種導(dǎo)管放置、心瓣膜置換術(shù)等皆可引起局部防御屏障損害，導(dǎo)致其鄰近部

62、位寄殖病原微生物(如寄殖于皮膚的葡萄球菌屬)或醫(yī)院內(nèi)耐藥菌(如綠膿桿菌、大腸桿菌)入侵形成感染。各種實(shí)體瘤所致的空腔器官阻塞也可損傷局部防御功能，使感染易于發(fā)生，如支氣管肺癌患者易致肺部感染。,（一）,細(xì)胞免疫缺陷淋巴瘤患者、腫瘤病人接受放療或化療者，器官移植及應(yīng)用免疫抑制劑者等，亦包括結(jié)核、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。,免疫缺陷者感染的類型,（三）,體液免疫缺陷,免疫缺陷者感染的類型,（四）,主要為免疫球蛋白和補(bǔ)體缺乏。體液免

63、疫缺陷者因而易發(fā)生肺炎球菌、流感桿菌、腦膜菌等所致肺炎、腦膜炎以及某些病毒感染。,感染已成為免疫力低下患者的一個首要問題1，2,感染是癌癥患者最常見的合并癥和主要死亡原因。60%～75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%～50%的實(shí)體瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒細(xì)胞數(shù)低于500/mm3者，感染的危險明顯增高?；加芯G膿桿菌膿毒癥中性粒細(xì)胞低下的病人能在48小時內(nèi)死亡。,,,,,參考文獻(xiàn)： 1.  

64、 湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444. 2.   Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susceptibility of Pseudomonas Aerugino

65、sa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,GNB是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2,目前引起腫瘤病人感染的主要病原菌是革蘭陰性細(xì)菌，特別是大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌，約占所有病原微生物的60%～80%。在ICU病房中，綠膿桿菌的發(fā)生率可達(dá)29%，而患有敗血癥新生兒中達(dá)2

66、5%。,,,參考文獻(xiàn)： 1.   湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社出版.第一版.2003：438-444. 2.   Spencer RC. Public Health Laboratory. An 8 Year Microbe Base Survey of the Epidemiology, Frequency and Antibiotic Susce

67、ptibility of Pseudomonas Aeruginosa Hospital Isolates in the United Kingdom. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:295-301.,免疫缺陷者出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)首先考慮感染的可能免疫力低下患者抗生素治療的基本要素3,廣譜,高效,安全性高,參考文獻(xiàn)： 3. 戴自英主編，實(shí)用抗菌藥物學(xué).上海

68、：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.第三版2000：98-101,肺部真菌感染,,肺部真菌感染發(fā)病高危因素,惡性腫瘤（尤其是血液惡性腫瘤）靜脈插管放、化療廣譜抗生素的長期應(yīng)用遷延的粒細(xì)胞減少期愛滋病器官移植不明原因的精神或神志障礙。應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素（>1mg/kg/dx21d）,糖尿病免疫功能低下組織損傷或壞死全胃腸外營養(yǎng)入住ICU≥ 4天 機(jī)械通氣>48小時APACHE* II評分>10

69、腹部手術(shù)念珠菌定植≥ 2處念珠菌尿（>105/ml,支氣管肺部真菌的診斷,確 診： 經(jīng)活體組織檢查證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)。,臨床診斷,(1)原有肺部疾病,經(jīng)足量抗生素或正規(guī)抗癆治療無效,病情惡化,尤其是長期應(yīng)用激素、廣譜抗生素或免疫功能低下者;(2)X線檢查出現(xiàn)新的病灶,尤其是彌漫性斑片或網(wǎng)格狀陰影,不能用細(xì)菌性或病毒性肺炎解釋;(3)經(jīng)支氣管封閉毛刷或支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)到真菌(1)+(3)或(2)+(