新修訂藥品gmp實施解答(七)

1、新修訂藥品GMP實施解答（七）1.問：無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面？答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產區(qū)廠房、生產設施和設備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進行評估：1、共線系指藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房、設施、設備等情況。2、四十六條明確規(guī)定：（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。

2、青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產β內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產

3、設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經凈化處理。3、共線生產的風險評估，應根據實際產品的具體問題，做具體分析；4、對于（二）、（三）、（四）以外產品，可參照以下幾個方面進行評估：1）擬共線生產品種的特性，如：☆產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）☆毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）☆活性☆致敏性☆溶解度☆是否為活性微生物☆性狀（如：顏色、氣味）☆其他2）共線生產品

4、種的工藝☆最終滅菌或非最終滅菌☆采用生物過程進行生產（生物安全性風險）☆生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）☆應有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“A級送風”的風速與A級區(qū)相同。2、“A級送風”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求☆企業(yè)應通過風險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）?！畈恍枰獙υ搮^(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。4.問：如何確保非最終滅菌產品

5、密封系統(tǒng)的完整性？如何進行容器密封件完整性驗證？答：非最終滅菌產品軋蓋前應視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)間，應采取適當措施防止產品受到污染。以西林瓶灌裝的產品為例，產品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產品容器密封件的完整性，企業(yè)應：1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產品的密封系統(tǒng)。應該認識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產品的密封系統(tǒng)確

6、定以后，應進行定位器密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應商變更時，應進行風險評估，應重新進行容器密封系統(tǒng)的驗證。2)企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應按質量標準嚴格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產中，對產品進行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現象，避免

7、出現影響密封完整性的不利因素。5.問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當的環(huán)境條件。歐盟要求設置經過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁

8、蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱BA），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱CA及DA）。對于凍干產品而言，從灌裝機到凍干機之間的產品轉移，應當在B級背景的A級保護下（例如，層流車）完成，并在A級送風下，轉移至軋蓋機。對于液體產品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉移到軋蓋機應有A級送風。所有產品的軋蓋，都應當在A級送風下完成。當軋蓋在無菌區(qū)內進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的