藥品生產(chǎn)與gmp知識

1、藥品生產(chǎn)與GMP知識,主講人：劉明月,第一部分 GMP概述,在國際上，GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則；是一套保證藥品質(zhì)量的、系統(tǒng)的、科學的全面質(zhì)量管理制度；不僅通過檢驗證明達到質(zhì)量要求，而且通過全面管理和嚴密監(jiān)控獲得預期質(zhì)量。可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯藥。,GMP 概述,GMP是英文名Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫； 直譯：“優(yōu)良的藥品生產(chǎn)實踐”

2、； 我國，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 現(xiàn)行版本：98修訂版 規(guī)范的編制依據(jù)： “中華人民共和國藥品管理法”,一、GMP簡史,GMP起源與國外，它是由重大的藥物災難 作為催生劑而誕生的。 磺胺酏劑事件 1935年磺酰胺（前體物）紅色百浪多息； 1937年USA藥劑師--磺胺酏劑--300人急 性腎功能衰竭，107人死亡。（二甘醇 --草酸），美國38年修改了《聯(lián)邦食品 藥品

3、化妝品法》。,“反應?！笔录?20世紀最大的藥物災難 20世紀50年代后期，德國藥廠— 鎮(zhèn)靜藥—出售后6年間—28個國家，畸形胎兒12000余例（其中西歐6000-8000例，日本約1000例）另外多發(fā)性神經(jīng)炎1300例。原因：1、未經(jīng)過嚴格的臨床前藥理實驗； 2、藥廠隱瞞了不良反應報告；,,1962年，美國國會對《食品、藥品和化妝品 法》進行了重大修改；提出三方面的要求： 1 要求制藥企業(yè)不僅要證

4、明藥品是有效的，而 且要證明藥品是安全的。 2 要求制藥企業(yè)要向FDA報告藥品的不良反應。 3 要求制藥企業(yè)實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 1963年，美國頒布了世界上第一部GMP。,二、GMP三大目標要素,1、將人為的差錯控制在最低的限度⑴ 在管理方面 質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨立分設，相互監(jiān)督；制定各部門職責；各生產(chǎn)工序嚴格復核；標明狀態(tài)標志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培

5、訓教育和人員管理。⑵ 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴格分開.,2、防止對藥品的污染和降低質(zhì)量,⑴ 在管理方面 操作間清掃和設備清洗的標準制定與實施；對人員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非生產(chǎn)人員進入工作間等。⑵ 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結(jié)構及天花板、地面、墻壁等要求；對直接接觸藥品的設備、工具、容器等的材質(zhì)要求；對潔

6、凈區(qū)進行塵埃粒子、浮游菌、沉降菌的檢查，定期滅菌等。,3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系,⑴ 在管理方面 質(zhì)量管理部門獨立行使質(zhì)量管理職責；計量器具的定期校驗；有計劃的合理的質(zhì)量控制；批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投訴信息，隨時完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。 ⑵ 在裝備方面 采用先進設備及合理的工藝布局；為保證質(zhì)量管理實施，配備必要的實驗、檢驗設備等。,三、GMP的基本原則,⑴ 藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的

7、、資歷合格的、 與生產(chǎn)的藥品相適應的技術人員承擔藥品生 產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責。 ⑵ 操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程 操作。 ⑶ 應保證產(chǎn)品采用批準的質(zhì)量標準進行生產(chǎn) 和控制。,GMP的基本原則,⑷ 應按每批生產(chǎn)任務下達書面的生產(chǎn)指令， 不能以生產(chǎn)計劃安排來代替批生產(chǎn)指令。 ⑸ 所有生產(chǎn)加工應按批準的工藝規(guī)程進行。 ⑹ 確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設

8、備、衛(wèi)生 符合要求。 ⑺ 符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標簽。 ⑻ 合適的貯存和運輸設備。,GMP的基本原則,⑼ 全生產(chǎn)過程嚴密的有效的控制和管理。 ⑽ 應對生產(chǎn)加工的關鍵步驟和加工產(chǎn)生的 重要變化進行驗證。 ⑾ 合格的質(zhì)量檢驗人員、設備和實驗室。 ⑿ 生產(chǎn)中采用手工或記錄儀進行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按規(guī)定的規(guī)程和指令要求進行的，產(chǎn)品達到預期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應記錄和

9、調(diào)查。,GMP的基本原則,⒀ 采用適當?shù)姆绞奖４嫔a(chǎn)記錄及銷售 記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全 部歷史。 ⒁ 對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危 險應降至最低限度。 ⒂ 建立由銷售和供應渠道收回任何一批 產(chǎn)品的有效系統(tǒng)。,GMP的基本原則,⒃ 了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量 問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施。⒄ 對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設備和物料

10、進行驗證，通過系統(tǒng)的試驗以證明是否可以達到預期的結(jié)果。,第二部分 GMP內(nèi)容,98修訂版共14章88條 第1章 總則 （2條） 第1條 《規(guī)范》的編制依據(jù)： 《藥品管理法》,總 則,第2條 《規(guī)范》的性質(zhì)和適用范圍§1、 《規(guī)范》的性質(zhì): 《規(guī)范》是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。 它體現(xiàn)了對藥品生產(chǎn)全過程的控制要求。 對于生產(chǎn)企業(yè),《規(guī)范》的要求是強制性的

11、。,《規(guī)范》基本控制要求,總 則,§3、 《規(guī)范》的適用范圍 ⑴ 藥品制劑生產(chǎn)的全過程 各種藥品制劑生產(chǎn)，從原輔材料入庫到成 品銷售的全過程，都應遵照《規(guī)范》的要求。 ⑵ 原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關鍵工序 一般指原料藥粗品的精制、干燥和包裝工序。,,第2章 機構與人員,本章共5條 主要對負責藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員提出要求。第3條 生產(chǎn)企業(yè)應建立的機構和配備的人員

12、 應建立與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理相適應的職責明確的管理機構。并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術人員。,機構與人員,第4條 主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負責人第5條 生產(chǎn)和質(zhì)量部門的負責人第6條 生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員第7條 《規(guī)范》的培訓和考核,第3章 廠房與設施,本章共23條 說明廠房與設施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。 第8條 總體布置 第

13、9條 平面布局 第10條 防止昆蟲等進入廠房 第11條 廠房內(nèi)表面的設計和施工 第12條 生產(chǎn)區(qū)、儲存區(qū)的面積和空間,廠房與設施,第13條 潔凈室（區(qū)）設施的設計和安裝第14條 潔凈室（區(qū)）的照明第15條 潔凈室（區(qū)）的空氣凈化第16條 潔凈室（區(qū)）的壓差第17條 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度第18條 潔凈室（區(qū)）的水池和地漏第19條 潔凈室（區(qū)）人員和物料的出入,廠房與設施中的術語,⑴

14、 潔凈室：空氣懸浮粒子濃度受控的房間。⑵ 潔凈度：按單位容積空氣中某種粒子的數(shù)量來 區(qū)分的潔凈程度。⑶ 凈 化：為了得到必要的潔凈度而去除污染物 質(zhì)的過程。⑷ 潔凈工作區(qū)：指潔凈室內(nèi)離地面0.8-1.5m高度 的區(qū)域。⑸ 初阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時的 氣流阻力。⑹ 終阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染

15、物時的 氣流阻力。,廠房與設施中的術語,⑺ 靜 態(tài) 測試: 潔凈室凈化空調(diào)系統(tǒng)處于正常運行狀態(tài), 工藝設備已安裝,室內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的 情況下進行的測試.⑻ 動 態(tài) 測試: 指潔凈室已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下的測試. ⑼ 粗效過濾器: 過濾＞5?粒子為主的空氣過濾器;⑽ 中效過濾器: 對1-5?粒子具有中等程度捕集⑾ 高效過濾器: ≥0.3?粒

16、子的捕集效率≥99.97% 及氣流阻力≤245?的空氣過濾器,,藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度等級,廠房與設施,第20條 青霉素、β-內(nèi)酰胺類藥品的廠房、 設備和空氣凈化系統(tǒng)第21條 避孕藥、激素、抗腫瘤藥和放射性 藥品的廠房、設備和空氣凈化系統(tǒng) 第22條 生物制品的廠房、設備和空氣凈化 系統(tǒng)第23條 中藥材生產(chǎn)的廠房和設施

17、,廠房與設施,第24條 廠房的防塵和捕塵 第25條 干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體凈化 第26條 倉儲區(qū)的儲存條件和取樣室第27條 稱量室和備料室第28條 質(zhì)量管理部門第29條 儀器、儀表室第30條 實驗動物房,第4章 設 備,共7條。對藥品生產(chǎn)和檢驗的設備、儀器、儀表、量器、衡器等都有明確的規(guī)定。 第31條 設備的設計、選型和安裝 第32條 直接接觸藥品的設備 第33條 連接設備

18、的管道,設 備,第34條 純化水、注射用水的制備、儲存 和分配第35條 生產(chǎn)和檢驗的儀器儀表和量具第36條 設備的標志，設備的維修、保養(yǎng) 和驗證第37條 設備管理記錄,第5章 物 料,共10條 強調(diào)避免混淆，保證生產(chǎn)中所用物料都要經(jīng)過檢驗，符合質(zhì)量標準的方可使用。進出庫均要有記錄可查。第38條 物料管理制度第39條 物料的質(zhì)量標準和檢驗報告第40條 中藥材第41

19、條 物料的采購和入庫,物 料,第42條 物料的存放管理第43條 有特殊要求物料的存放管理第44條 特殊藥品、菌毒種、危險品的 存放管理第45條 物了的儲存期限第46條 標簽、使用說明書的印刷第47條 標簽、使用說明書的保管和領用,第6章 衛(wèi) 生,本章共9條 涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個人衛(wèi)生。強化衛(wèi)生管理。第48條 衛(wèi)生管理制度第49條 清潔規(guī)程第50條 生產(chǎn)區(qū)的非生產(chǎn)

20、物品和廢棄物第51條 更衣室、浴室和廁所,衛(wèi) 生,第52條 工作服及其洗滌第53條 潔凈室（區(qū)）的人員控制第54條 潔凈室（區(qū)）人員的要求第55條 潔凈室（區(qū)）的消毒第56條 生產(chǎn)人員的健康檔案,第7章 驗 證,本章共4條 對驗證的范圍、內(nèi)容，驗證的程序及驗證文件的管理做了明確的規(guī)定。 第57條 驗證的主要步驟 第58條 驗證對象和再驗證 第59條 驗證工作程序 第60條 驗證文

21、件,驗證內(nèi)容,藥品生產(chǎn)過程空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設備清洗主要原輔材料變更,無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加 滅菌設備 藥液濾過及 灌封（分裝） 系統(tǒng),,驗證用術語,驗證 :證明任何程序、生產(chǎn)程序、設備、物料、 活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文 件證明的一系列活動。F0值：濕熱滅菌過程賦予產(chǎn)品121℃下的等效 滅菌時間。起泡點實驗：測定微

22、孔濾膜孔徑的方法之一空調(diào)凈化系統(tǒng)：HAVC在線清洗：SIP安裝確認IQ； 運行確認OQ； 性能確認PQ；,第8章 文 件,本章共5條 作為《規(guī)范》中軟件建設的重要環(huán)節(jié)，制訂文件管理制度，實施有效管理。 第61條 主要管理制度和記錄 第62條 生產(chǎn)管理的主要文件 第63條 質(zhì)量管理的主要文件 第64條 文件管理制度 第65條 文件編制要求,第9章 生產(chǎn)管理,本章共8條 是規(guī)范的重要組

23、成部分，強調(diào)了工藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄的嚴肅性，并對其執(zhí)行提出了要求。 第66條 更改文件程序 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP 第67條 物料平衡 第68條 批生產(chǎn)記錄 第69條 生產(chǎn)批號,生產(chǎn)管理中的術語,⑴ 物料：原料、輔料、包裝材料等。⑵ 物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量 或理論用 量與實際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當考慮 允許的正常偏差。⑶ 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性

24、質(zhì)和質(zhì)量，并在 同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。 （無菌藥品、非無菌藥品、原料藥）⑷ 批號：由于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字， 用以追溯和審查該批藥品。,生產(chǎn)管理中的術語,⑸ 批檔案：一個批次的待包裝品或成品的所有記錄。 批檔案能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量相 關的所有情況。⑹ 文件：一切涉及藥品生產(chǎn)、管理的書面標準或?qū)?施結(jié)果的正式記錄。⑺ 工藝規(guī)程：規(guī)

25、定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原 料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注 意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一組文件。,生產(chǎn)管理,第70條 防止生產(chǎn)中藥品污染和混淆的措施 第71條 工藝用水 第72條 批包裝記錄內(nèi)容 第73條 清場工作 生產(chǎn)過程技術管理的重要環(huán)節(jié)是：工藝技術管理、批號管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理。,生產(chǎn)管理中的術語,⑻ 工藝用水：藥品生

26、產(chǎn)過程中使用的水，包括飲 用水、純化水、注射用水。 ⑼ 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透或其 他適宜方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。⑽ 狀態(tài)標志：指明原輔材料、產(chǎn)品、容器或設備 之狀態(tài)的標志。⑾ 理論產(chǎn)量：在生產(chǎn)加工或包裝藥品的任一階段 中，根據(jù)所用原材料的量不考慮任何損失或誤 差情況下應能獲得的產(chǎn)量。,第10章 質(zhì)量管理,本章共3條 重點對質(zhì)量管理部門的主要任務和

27、權限作了規(guī)定。 第74條 質(zhì)量管理部門的設置 （人員、場所、儀器、設備） 第75條 質(zhì)量管理部門的主要職責 第76條 物料供應商的評估,質(zhì)量管理中的術語,⑴ 待驗：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等 待檢驗結(jié)果的狀態(tài)。⑵ 交叉污染：原料或產(chǎn)品被另外的原料或產(chǎn)品污染。⑶ 控制點：為保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時 間和條件下，在產(chǎn)品制造過程中需重點控制的質(zhì)

28、 量特性、關鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)。⑷ 放行：原料或產(chǎn)品被允許用于加工、包裝或銷售。⑸ 質(zhì)量管理：對確定或達到質(zhì)量要求所必需的職 能和活動的管理。,第11章 產(chǎn)品銷售與收回,本章共3條 強調(diào)批銷售記錄，也對退貨記錄作了規(guī)定。 第77條 銷售記錄 第78條 銷售記錄的保存期限 第79條 藥品的退貨和收回,第12章 投訴與不良反應報告,共3條 對指定專門機構或人員，建立相關制度，負責管理用戶對藥

29、品質(zhì)量投訴和藥品不良反應監(jiān)察作了要求。 第80條 藥品不良反應監(jiān)察報告制度 第81條 藥品不良反應的處理 第82條 藥品重大質(zhì)量問題的處理,第13章 自 檢,共2條 對自檢的內(nèi)容、過程和結(jié)果提 出了要求。自檢工作必須有組織、有計劃、 有標準，按規(guī)定要求進行。 第83條 自檢的組織 第84條 自檢記錄,第14章 附 則,共4條 對《規(guī)范》用語的含義作了法定的解釋。對附錄進行了說明。 第8