藥品生產(chǎn)企業(yè)的gmp管理

1、藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP管理,北京市藥品監(jiān)督管理局劉燕魯2013.3.27.長(zhǎng)春,有關(guān)法律法規(guī):《中國(guó)人民共和國(guó)藥品管理法》《中國(guó)人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂) 》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》,《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行) 》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法(試行) 》《體外診斷試劑質(zhì)量管理體系考核實(shí)施規(guī)定(試行)

2、 》,藥品用于: 預(yù)防:各種疫苗 診斷:體內(nèi)及體外診斷試劑(用于血源篩查 采用放射性核素標(biāo)記 ) 治療:注射劑,片劑,膠囊劑,口服液等,藥品生產(chǎn)企業(yè)需要取得: 《藥品生產(chǎn)許可證》 《藥品GMP證書》 均注明生產(chǎn)范圍和認(rèn)證范圍:大容量注射劑. 片劑.口服液.等 《藥品批準(zhǔn)文號(hào)

3、》H:化學(xué)藥品 Z:中藥 S:生物制品 J:進(jìn)口藥品,醫(yī)療器械 :是指單獨(dú)或者組合使用于人體的儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品，包括所需要的軟件；其用于人體體表及體內(nèi)的作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝的手段獲得

4、，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；,國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械實(shí)行分類管理。　　第一類是指，通過常規(guī)管理足以保證其安全性、有效性的醫(yī)療器械?！　〉诙愂侵?，對(duì)其安全性、有效性應(yīng)當(dāng)加以控制的醫(yī)療器械?！　〉谌愂侵?，植入人體；用于支持、維持生命；對(duì)人體具有潛在危險(xiǎn)，對(duì)其安全性、有效性必須嚴(yán)格控制的醫(yī)療器械。,第一類 例如:紗布.棉簽.縫合線等 第二類 例如:胃管.導(dǎo)尿管等 第

5、三類 例如:心臟瓣膜.人工關(guān)節(jié)等,體外診斷試劑分類管理: 根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，體外診斷試劑依次分為第三類、第二類、第一類產(chǎn)品,第三類產(chǎn)品：　　1．與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測(cè)相關(guān)的試劑；　　2．與血型、組織配型相關(guān)的試劑；　　3．與人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑；　　4．與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；　　5．與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測(cè)相關(guān)的試劑診斷試劑; 等

6、 如嗎啡檢測(cè)試劑.HIV.HCV檢測(cè)試劑等,第二類產(chǎn)品：除已明確為第三類、第一類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括：　　1．用于蛋白質(zhì)檢測(cè)的試劑；　　2．用于糖類檢測(cè)的試劑；　　3．用于激素檢測(cè)的試劑；　　4．.用于酶類檢測(cè)的試劑；　　5．用于酯類檢測(cè)的試劑；等 如便潛血檢測(cè)試劑.排卵檢測(cè)試劑等,第一類產(chǎn)品：　　1．微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗(yàn)）；　　2．樣本處理用產(chǎn)品，如溶血?jiǎng)?、稀釋液、染色液等?/p>

7、,醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要取得: 《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》 《醫(yī)療器械注冊(cè)證書》 均注明生產(chǎn)范圍和生產(chǎn)品種,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂) 》 2011年3月實(shí)施 歷經(jīng)92版,98版. 2004年6月30日全部通過98版 GMP認(rèn)證,現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)將給予不超過5年的過渡期，并依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度，

8、按類別分階段達(dá)到新版藥品GMP要求,現(xiàn)有企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）檢查認(rèn)證。,其他類別藥品的生產(chǎn)應(yīng)在2015年12月31日前通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）檢查認(rèn)證。 未在規(guī)定期限內(nèi)通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）認(rèn)證的企業(yè)（車間），不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。,10版是在98版的基礎(chǔ)上盡量完善軟件要求細(xì)化參考借

9、鑒歐盟、FDA、WHO的GMP注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性，概念定義清晰，結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)。,增加了內(nèi)容和條款14章，313條，3.2萬字。調(diào)整了無菌制劑潔凈度的要求增加了對(duì)設(shè)施、設(shè)備的要求強(qiáng)調(diào)了對(duì)人員和質(zhì)量保證體系的要求細(xì)化了對(duì)軟件的要求 等,2010年(修訂)GMP附錄,1、無菌藥品 2、原料藥 3、生物制品 4、血液制品 5、中藥制劑 6、中藥飲片 7、醫(yī)用氧氣 8、放射

10、性藥品,加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建設(shè)，大幅提高對(duì)企業(yè)質(zhì)量管理軟件方面的要求。細(xì)化了對(duì)構(gòu)建實(shí)用、有效質(zhì)量管理體系的要求，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理，以促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的提高。,全面強(qiáng)化了從業(yè)人員的素質(zhì)要求。增加了對(duì)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理人員素質(zhì)要求的條款和內(nèi)容，進(jìn)一步明確職責(zé)。如明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等必須具有的資質(zhì)和應(yīng)履行的職責(zé)。,細(xì)化了操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理

11、規(guī)定，增加了指導(dǎo)性和可操作性。,.進(jìn)一步完善了藥品安全保障措施。引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，增加了供應(yīng)商審計(jì)、變更控制、糾正和預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等制新制度和措施，對(duì)各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。,提高了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)，增加了生產(chǎn)環(huán)境在線監(jiān)測(cè)要求，提高無菌藥品的質(zhì)量保證水平。,GMP認(rèn)證檢查采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評(píng)估產(chǎn)品的類別對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判定。檢查結(jié)果分為“符合

12、”和“不符合”。,第一章 總則,增加了藥品質(zhì)量體系的概念，強(qiáng)調(diào)藥品質(zhì)量應(yīng)從藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、藥品制造以及到臨床使用全過程的管理理念，并闡述了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品質(zhì)量體系一個(gè)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)的指導(dǎo)思想；,增加了企業(yè)執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的“誠(chéng)信”要求，并作為執(zhí)行本規(guī)范的基礎(chǔ)。,第二章 質(zhì)量管理,均是新增內(nèi)容藥品質(zhì)量管理的質(zhì)量目標(biāo)；藥品質(zhì)量管理職責(zé)；藥品質(zhì)量管理資源；質(zhì)量保證與質(zhì)量管理體系的關(guān)系；質(zhì)量保證、藥品生

13、產(chǎn)管理規(guī)范、質(zhì)量控制的關(guān)系與各自控制的范圍；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則、評(píng)價(jià)原則與實(shí)施要求。,第三章 機(jī)構(gòu)與人員,為了確保產(chǎn)品的質(zhì)量，制藥企業(yè)必須有數(shù)量足夠、訓(xùn)練有素的工作人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)的全部工作；從事制藥生產(chǎn)與質(zhì)量管理的人員應(yīng)具有相應(yīng)權(quán)限和職責(zé)，明確管理的責(zé)任；有書面的程序文件加以說明；所有人員都應(yīng)該具備相應(yīng)的資質(zhì)和能力，經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)，能對(duì)藥品質(zhì)量符合性進(jìn)行控制。,藥品生產(chǎn)管理職能部分的設(shè)置與職責(zé)明確；關(guān)鍵管理人員的資質(zhì)與職責(zé)；

14、人員培訓(xùn)管理；人員衛(wèi)生管理。,第四章 廠房與設(shè)施,廠區(qū)的選擇、設(shè)計(jì)廠房與設(shè)施的維護(hù)管理；必要的通風(fēng)、照明、溫度、濕度和通風(fēng)設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和運(yùn)行與維護(hù)；廠房與設(shè)施必要的防蟲等衛(wèi)生裝置的設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。,增加廠房與設(shè)施的總的設(shè)計(jì)原則最大限度污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估,關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化潔凈等級(jí)的變化

15、，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度數(shù)值的要求不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa非無菌藥品藥品暴露操作區(qū)凈化級(jí)別參照“D”級(jí)設(shè)置。潔凈區(qū)主要監(jiān)測(cè)懸浮粒子和微生物,A 級(jí) 動(dòng)態(tài) :微生物 1; 高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓶瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。,B 級(jí) 動(dòng)態(tài):微生物5-10 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)

16、險(xiǎn)操作A 級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。,C 級(jí)和D 級(jí) C級(jí) 動(dòng)態(tài):微生物50-100 D級(jí) 動(dòng)態(tài):微生物100:200 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,第五章 設(shè)備,設(shè)備是藥品生產(chǎn)的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)不同產(chǎn)品劑型的要求和規(guī)模，選擇和使用合理的生產(chǎn)設(shè)備，配備必要的清洗、消毒、滅菌等功能，降低污染和交叉污染的發(fā)生，并保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量、成本和生產(chǎn)效率的管理需要。,建立完善的設(shè)備管理

17、系統(tǒng)保證設(shè)備的選型，通過完整的驗(yàn)證流程保證設(shè)備的性能滿足預(yù)期要求，在使用中通過必要的校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)手段，保證設(shè)備的有效運(yùn)行.,設(shè)計(jì)和安裝維護(hù)和維修使用和清潔校準(zhǔn)(檢定證書.校驗(yàn)證書)制藥用水(飲用水.純化水.注射用水),對(duì)設(shè)備管理所涉及的設(shè)計(jì)、安裝、使 用、維護(hù)與維修、清潔等環(huán)節(jié)的控制要點(diǎn)有具體規(guī)定。建立文件化的設(shè)備管理系統(tǒng)。,依照ISO12001有關(guān)計(jì)量管理的基本原則，對(duì)計(jì)量校驗(yàn)進(jìn)行管理.根據(jù)制藥用水系統(tǒng)的特殊性，從水

18、系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行、監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)，明確管理要求。,第六章 物料與產(chǎn)品,藥品生產(chǎn)的過程是通過生產(chǎn)起始物料的輸入、按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝進(jìn)行加工、輸出符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。企業(yè)必須建立規(guī)范的物料管理系統(tǒng)，使物料流向清晰，并具有可追溯性。,企業(yè)應(yīng)制訂物料管理的相關(guān)流程，物料管理應(yīng)做到規(guī)范購(gòu)入、合理儲(chǔ)存、控制放行、有效追溯，現(xiàn)場(chǎng)狀態(tài)應(yīng)始終保持整齊規(guī)范、區(qū)位明確、標(biāo)識(shí)清楚、卡物相符，以保證物料的輸入到輸出的整個(gè)過程，應(yīng)嚴(yán)格防止差錯(cuò)、混淆、污染

19、的發(fā)生。,原輔料包裝材料中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品成品特殊管理的物料和產(chǎn)品其它,根據(jù)制藥物料管理實(shí)際現(xiàn)狀，增加了物料標(biāo)示內(nèi)容的具體要求。根據(jù)物料的管理流程，細(xì)化物料接收、取樣、稱量、發(fā)放等關(guān)鍵物料控制環(huán)節(jié)的管理要求。,第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證,確認(rèn)與驗(yàn)證是GMP的重要組成部分。企業(yè)應(yīng)建立和維護(hù)驗(yàn)證主計(jì)劃，明確驗(yàn)證職責(zé)，確定技術(shù)要求，以保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性。,企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)的工藝要求、復(fù)雜性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)性等因素選擇系統(tǒng)、合理

20、的確認(rèn)和驗(yàn)證方法對(duì)設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔和滅菌方法、檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證實(shí)施。,按照驗(yàn)證生命周期的劃分，規(guī)定驗(yàn)證的內(nèi)容包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗(yàn)證等五個(gè)階段。,第八章 文件管理,建立完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權(quán)威性、系統(tǒng)性建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性文件編制要保證文件內(nèi)容的適宜性、一致性設(shè)計(jì)相關(guān)配套的記錄文件，保證文件的執(zhí)行“有據(jù)可查”,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方與工藝規(guī)程批生記錄與

21、 批包裝記錄電子記錄文件控制要求記錄管理要求,第九章 生產(chǎn)管理,藥品生產(chǎn)是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)過程，為藥品設(shè)計(jì)的安全、有效和質(zhì)量可控，必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，并最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。,生產(chǎn)管理的原則防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染生產(chǎn)操作包裝操作,第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證,企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢驗(yàn)儀器和設(shè)備，還要有足夠并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員來完成

22、所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)。所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)都應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行并有手工或儀器的記錄。,物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品都必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)。產(chǎn)品需經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)、符合注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品方可放行。建立持續(xù)的穩(wěn)定性考察系統(tǒng)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)的質(zhì)量監(jiān)測(cè)。,企業(yè)需建立現(xiàn)代的質(zhì)量保證體系，以完整的文件形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)的組成及運(yùn)行，強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，涵蓋供應(yīng)商管理、驗(yàn)證、物料、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行和發(fā)

23、放銷售等所有環(huán)節(jié)，,運(yùn)用產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、自檢、風(fēng)險(xiǎn)管理等手段評(píng)估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。并通過糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）等方法不斷的進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)管理，提高質(zhì)量體系的有效性以及法規(guī)符合性。,質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理物料和產(chǎn)品放行持續(xù)穩(wěn)定性考察變更控制,偏差處理糾正措施與預(yù)防措施供應(yīng)商的評(píng)估與批準(zhǔn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析投訴與不良反應(yīng)報(bào)告,根據(jù)實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范，對(duì)實(shí)驗(yàn)室管理機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)人員資質(zhì)、文件等都有具體要求，并細(xì)化了實(shí)驗(yàn)室控

24、制主要關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗(yàn)、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品的管理等相關(guān)技術(shù)要求。,根據(jù)質(zhì)量受權(quán)人制度的實(shí)施，細(xì)化了物料與產(chǎn)品放行的控制要求。強(qiáng)化了穩(wěn)定性考察，及持續(xù)穩(wěn)定性考察。詳細(xì)闡述了質(zhì)量保證體系的要素，如變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、供應(yīng)商批準(zhǔn)與審計(jì)、投訴等內(nèi)容。,第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn),委托生產(chǎn)的范圍和所有活動(dòng)，均應(yīng)符合GMP和相關(guān)藥品安全監(jiān)

25、管和注冊(cè)的要求；規(guī)范委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的管理，從技術(shù)管理角度提出委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的基本控制原則；規(guī)范委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的雙方責(zé)任、技術(shù)事項(xiàng)。,委托方的職責(zé)受托方的條件與職責(zé)委托合同控制,第十二章 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回,企業(yè)建立必要的藥品發(fā)運(yùn)和召回系統(tǒng)，以便必要時(shí)能夠迅速、有效召回任何一批有安全隱患的產(chǎn)品。建立具有可追溯性的產(chǎn)品發(fā)運(yùn)記錄系統(tǒng)，保證發(fā)運(yùn)藥品的可溯源性。,第十三章 自檢,GMP自檢是指制藥企業(yè)內(nèi)部對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施GMP