缺血后肝損傷標(biāo)書

1、一研究意義及國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀一研究意義及國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀缺血一再灌注(ischemiareperfusion，IR)常見于外科手術(shù)中的器官血流阻斷、器官移植、休克復(fù)蘇等過程。目前，臨床上針對(duì)I—R損傷的防治策略的研究除了藥物保護(hù)和基因治療外，對(duì)機(jī)械性或應(yīng)激性干預(yù)尤為關(guān)注，如缺血預(yù)處理(ischemicpreconditioning，IpreC)、控制性再灌注以及新近提出的缺血后處理(ischemicpostconditioning，lpos

2、t)[12]。Iprec是目前研究的最為廣泛的保護(hù)性策略，應(yīng)用IpreC需要確定器官何時(shí)將發(fā)生缺血，這在臨床多數(shù)情況下常常難以預(yù)測(cè)，并且給尚未缺血的器官采用短暫的缺血處理，常使人在心理上難以接受。IpostC與IpreC不同，IpostC在缺血器官的再灌注起始應(yīng)用，大多能被人接受，并且其操作的簡(jiǎn)易性使臨床醫(yī)生易于掌握和實(shí)施，尤其在條件一般的廣大的中小醫(yī)療單位中易于推廣。IpostC作為一種新的抗IR損傷策略，愈來愈受到廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)有I

3、postC研究主要集中在心臟方面，其減輕心肌IR損傷的機(jī)制是多方面的。由于Ipostc在再灌注一開始實(shí)施，其對(duì)IR器官的保護(hù)作用機(jī)制存在兩個(gè)方面，一是可能削弱了已經(jīng)發(fā)生的或即將發(fā)生的損傷機(jī)制，再則可能引發(fā)了機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。與Ipostc減少ROS的生成、減輕線粒體鈣超載和抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpe，MPTP)開放、激活促生存激酶PI3KAkt和MEKl2ERK

4、l／2信號(hào)途徑。促生存激酶PI3KAkt和ERK1／2通路在心臟IR時(shí)被激活，并通過各種抗凋亡機(jī)制減少再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡。Iprec和再灌注起始應(yīng)用許多生長(zhǎng)因子和藥物如腺苷受體促進(jìn)劑、緩激肽、胰島素、嗎啡等均可募集和上調(diào)PI3KAkt和／或ERKl2通路〔再灌注損傷補(bǔ)救激酶(ReperfusionInjurySalvageKinase，RISK)〕信號(hào)通路而對(duì)IR心臟發(fā)揮抗損傷作用。研究表明Ipostc能夠上調(diào)RISK通路發(fā)揮主動(dòng)

5、性保護(hù)效應(yīng)[1220222528]。激活后的RISK通路可使caspases3和caspases9失話并抑制細(xì)胞凋亡，從而啟動(dòng)心臟保護(hù)機(jī)制[33]。鈣蛋白酶(calpain)是一種需要Ca2激活的胞質(zhì)蛋白酶，可作用于許多底物，包括多種細(xì)胞骨架蛋白、膜受體以及參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝的酶[69]。在生理?xiàng)l件下，活化的calpain通過對(duì)底物有限的水解作用(而非完全的破壞)，參與許膜通透性和膜電位的變化，闡明IpostC的抗肝IR損傷作用及其分子

6、機(jī)制。特色與創(chuàng)新之處特色與創(chuàng)新之處到目前為止，對(duì)肝臟缺血后處理研究的文獻(xiàn)報(bào)道甚少，后處理方案不一致，尤其是缺血后處理對(duì)IR肝的抗損傷作用機(jī)制的研究在國(guó)內(nèi)外尚屬空白(參見附表)。本課題首次從整體、組織和分子水平上，從細(xì)胞死亡和增殖的角度入手，全面地研究缺血后處理對(duì)IR大鼠肝的抗損傷作用及其分子機(jī)制，為抗肝IR損傷的基礎(chǔ)研究奠定一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為臨床外科防治肝IR損傷提供新策略?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1SelznerN，RudigerH，Gra

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8、6，3Zha0ZQCveraJS，HalkosME，eta1Inhibitionofmyocardialinjurybyischemicpostconditioningduringreperfusion：comparisonwithischemicpreconditioningAmJPhysiolHeartCircPhysiol2003；285(2)：H579884陶凌、李源、高峰、王躍民、龔衛(wèi)琴缺血后處理對(duì)急性心肌缺血再灌注兔心臟的保

9、護(hù)作用，第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21(6)：s116—85RitterT，KupiecWeglinskiJWGenetherapyfthepreventionofischemia／reperfusioninjuryingantransplantationCurrGeneTher2005；5(1)：10196LeeHTMechanismsofischemicpreconditioningclinicalimplicationsfmul

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