relaxin2心衰治療新希望

1、RELAXIN 2：心衰治療新希望,中日友好醫(yī)院心內科：王勇教授,目 錄,松弛素RELAXIN簡介 PRE-RELAX-AHF 2期臨床研究 RELAX-AHF 3期臨床研究 RELAX與AHF的后期分析,RELAXIN簡介,1926年Frederick等在研究妊娠期間骨盆帶變化時首先發(fā)現(xiàn)是一種天然肽類激素因引起孕婦恥骨韌帶明顯松弛得名可影響非妊娠動物的血管結構和功能心臟和血管是松弛素的 靶器官,RELAXIN與心血管系

2、統(tǒng),心臟可產(chǎn)生松弛素，并通過局部受體發(fā)揮心臟保護和細胞外基質調節(jié)作用人心房/心室存在松弛素受體mRNA表達，且密度較子宮肌層高心力衰竭患者心房和心室肌中，松弛素表達持續(xù)高，與心衰嚴重程度相關松弛素在急性心衰治療中的作用： 擴張體循環(huán)血管，擴張腎臟血管，增加動脈順應性,RELAXIN在心血管系統(tǒng)中的作用,與心臟的變力和變頻效應有關參與血流動力學調節(jié)，維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)1.誘導NO生成，降低血管張力，拮抗血管對ET-1、AngⅡ和

3、 兒茶酚胺的收縮反應，增加心、腎血流量 2. 影響攝水及對腎功能的調節(jié)維持容量平衡3.參與脈管系統(tǒng)的重塑，改善動脈彈性抑制心肌肥大：刺激心房肽合成與釋放，抑制成纖維細胞活化、增殖，抑制心肌肥大心肌保護作用：抗心肌缺血/再灌注損傷，減少心律失常參與心梗后的修復和心肌再生抗纖維化作用：促進膠原降解，防止或逆轉心臟纖維化,RELAXIN發(fā)揮作用的信號通路,目 錄,松弛素RELAXIN簡介 PRE-RELAX-AHF 臨床研究

4、 RELAX-AHF 臨床研究 RELAX與AHF的綜合分析,PRE-RELAX-AHF背景介紹,AHF臨床常見疾病，具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘率特點，患者血壓多數(shù)正常/升高Relaxin有增加心輸出量、降低血管阻力、降低PCWP和BNP的作用，可能對AHF患者有利Pre-RELAX-AHF研究目的明確松弛素對血壓正?；蛏叩腁HF患者的有效性和安全性探索更大規(guī)模臨床研究可能性探索最佳劑量尋找合適的判斷終點,研 究

5、設 計,多中心、隨機、雙盲、對照試驗評價serelaxin（重組人relaxin 2）治療AHF的有效性/安全性,安慰劑N=62,觀察指標：心衰癥狀改善、住院期心衰加重程度、住院天數(shù) 發(fā)病60天內心源性死亡或再入院，以及發(fā)病后180 d內心源性死亡,PRE-RELAX-AHF,,,serelaxinN=38100ug/kg/d,Lancet 2009; 373:14 29-39，,N=234，起病時間＜16h，

6、符合AHF入選標準：呼吸困難、胸片肺部充血、BNP＞350pg/ml或NT-pro BNP ＞1400pg/ml升高，輕至中度腎功能不全，收縮壓＞125 mmHg,,serelaxin N=4010ug/kg/d,serelaxinN=4230ug/kg/d,serelaxinN=49250ug/kg/d,,,,,,,,,PRE-RELAX-AHF初步研究結果,PRE-RALAX-AHF初步研究結果,Relaxin不同治療濃度

7、對呼吸困難的影響,呼吸困難改善程度（mm x h）,生存率（%）,PRE-RALAX-AHF：隨訪60天臨床結局,Relaxin不同治療濃度對60天生存率的影響,Relaxin 10 ugkg/dRelaxin 30 ugkg/dRelaxin 100 ugkg/dRelaxin 250 ugkg/d安慰劑,PRE-RALAX-AHF：安全性,30d嚴重不良事件：包括心衰、室顫、非心源性胸痛、高血壓、急性呼吸衰竭、肺炎、

8、支氣管炎、泌尿系感染、腦血管事件、腎衰、尿潴留30d不良事件：15-30d的任何不良事件以及低血壓、高血鉀、低鈉等,有效性：松弛素可改善AHF患者的癥狀和 體征，改善出院后生存率安全性：良好，無明顯腎損傷， 250ug/kg/d腎損增加，與受體下 調，激活血管擴張負調節(jié)有關最佳有效劑量：30ug/kg/d可進行更大規(guī)模的臨

9、床研究,PRE-RALAX-AHF初步研究結果,目 錄,松弛素RELAXIN簡介PRE-RELAX-AHF 2期臨床研究 RELAX-AHF 3期臨床研究 RELAX與AHF的后期分析,研 究 設 計,多中心、隨機、雙盲、對照試驗評價serelaxin（重組人relaxin 2）治療急性心力衰竭的有效性,安慰劑，n=580安慰劑, ivgtt 48h,1.與基線相比，用視覺類比量表評價治療5天后患者自覺呼吸困難程度的變化

10、2.治療6、12、24h后用李克特量表定性評估患者患者自覺呼吸困難程度的變化,RELAX-AHF,,,,,Serelaxin，n=58130ug/kg/d, ivgtt 48h,Lancet 2019; 381: 29-39，,N=1161，起病時間＜16h，符合AHF入選標準：呼吸困難、胸片肺部充血、BNP＞350pg/ml或NT-pro BNP ＞1400pg/ml升高，輕至中度腎功能不全，收縮壓＞125 mmHg,,隨訪5d，觀

11、察一級終點,研 究 設 計,二級終點：60天存活率 心血管死亡或心衰/腎衰的再住院率,RELAX-AHF,Lancet 2019; 381: 29-39，,,隨訪60天,安全性終點：不良及嚴重不良事件發(fā)生率,隨訪180天,安全性終點：180天死亡率,隨訪14天,,,RELAX-AHF：基線資料,安慰劑 relaxin,RELAX-AHF,RELAX-AHF：基線資料,安

12、慰劑 relaxin,RELAX-AHF,視覺類比量表評價患者呼吸困難程度的變化,呼吸困難自基線的變化值（mm）,隨訪天數(shù),RELAX-AHF,relaxin組（n=581）：曲線下面積 2756 mm×h安慰劑組（n=580）： 曲線下面積 2308 mm×h P=0.007,李克特量表評估患者自覺呼吸困難程度的變化,,RELAX-AHF,患

13、者數(shù)（%）,安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin,,RELAX-AHF：第2天心衰癥狀體征改善率,安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin 安慰劑 relaxin,勞力性呼吸困難 夜間陣發(fā)性呼吸困難 水腫 濕羅音 中心靜脈

14、壓,中度,重度,極重,輕度,無,無,無,1個枕頭,2個枕頭,患者例數(shù)（%）,RELAX-AHF：其他結果,RELAX-AHF,隨機后的時間（天數(shù)）,心血管死亡或心衰腎衰再入院例數(shù)（%）,RELAX-AHF：60d心血管死亡及再住院率,安慰劑組： 75例（13.0%）relaxin組： 76例（13.2%）P=0.89,心血管死亡例數(shù)（%）,隨機后的時間（天）,RELAX-AHF：180天心血管死亡,安慰劑組： 55例心血管死亡例數(shù)

15、（9.6%）relaxin組： 35例心血管死亡例數(shù)（6.1%）HR 0.63（0.41-0.96），P=0.028,RELAX-AHF：180天全因死亡,全因死亡發(fā)生率（%）,隨機后的時間（天）,安慰劑組： 65例（11.3%）relaxin組： 42例（7.3%）HR 0.63（0.43-0.93），P=0.02,Treatment of acute heart failure with serelaxin was as

16、sociated with dyspnoea relief and improvement in other clinical outcomes, but had no effect on readmission to hospital. Serelaxin treatment was well tolerated and safe, supported by the reduced 180-day mortality.,RALAX-

17、AHF研究結論,Serelaxin可改善AHF患者呼吸困難癥狀和體征，改善其它臨床終點，包括減少心衰惡化、減少利尿劑用量、縮短住院天數(shù)等，但不降低AHF再住院率安全性：耐受性和安全性良好，降低180天死亡率,研究局限性,局限性：樣本量不夠大、隨訪時間不夠長、廠家參與以及全因死亡或心血管死亡并非事先設定的效益終點爭論：松弛素能改善AHF患者呼吸困難，但真能降低死亡率嗎？,目 錄,松弛素RELAXIN簡介PRE-RELAX-AHF

18、 2期臨床研究 RELAX-AHF 3期臨床研究 RELAX與AHF的后期分析,Serelaxin治療急性心衰過程中對反映心臟、腎臟、肝臟損傷的生物標記物的影響,隨機后的時間（天）,生存率（%）,RELAX治療 & 180天生存曲線,安慰劑Serelaxin組,安慰劑Serelaxin組,安慰劑Serelaxin組,反映臟器功能的化驗指標 & 180天死亡風險,升高升高,累計風險,升高升高,升高升高,降低

19、降低,無心衰惡化心衰惡化,心衰惡化,累計風險,累計風險,累計風險,累計風險,累計風險,橫坐標：隨訪天數(shù)；縱坐標：累計風險,升高升高,Serelaxin治療對心臟損傷指標：TNT的影響,與基線比較的變化值,隨機后的時間（天）,Hs-TNT,隨機后的時間（天）,與基線比較的變化值,Serelaxin對腎臟損傷指標：血清光抑素的影響,血清光抑素Cyt-C,與基線比較的變化值,隨機后的時間（天）,Serelaxin對充血指標：NT-pro

20、-BNP的影響,Serelaxin治療對其它肝/腎指標的影響,肌苷,尿素氮,尿酸,谷草轉氨酶,白蛋白,谷丙轉氨酶,早期應用Serelaxin 治療急性心衰，可降低患者180天死亡率，且可能與治療初期患者器官損傷更小，充血癥狀緩解更快有關,結 論,Early administration of serelaxin was associated with a reduction of 180-day mortality, and thi

21、s occurred withfewer signs of organ damage and more rapid relief of congestion during the first days after admission. (J Am Coll Cardiol 2019;61:196–206),研究僅針對特定人群呼吸困難的評估難以定量、客觀死亡率降低更多反映安全性，而非長期有效性，研究證明死亡率的效力不夠治療后體重

22、下降不明顯與再住院率增加有關迄今為止，尚無研究證明在未降低心衰再住院率的情況下能夠降低死亡率,No time to relax in acute heart failure,問題與爭論,呼吸困難評估難以定量客觀，故研究設定兩種評定方法，達到任何一個終點即為有效盡管死亡率下降37%，但因為并非預先設定終點，因此降低死亡率的效力強度不夠體重下降不明顯與該藥引起液體重新分布，而非體重丟失有關死亡率下降可能與藥物預防和延緩臟器損傷有關