肝的生物轉化作用

1、肝的生物轉化作用一、肝的生物轉化作用是機體重要的保護機制(一)生物轉化的概念人體內不可避免地存在許多非營養(yǎng)物質，這些物質既不能作為構建組織細胞的成分，又不能作為能源物質，其中一些還對人體有一定的生物學效應或潛在的毒性作用，長期蓄積則對人體有害。機體在排出這些非營養(yǎng)物質之前，需對它們進行代謝轉變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外，這一過程稱為生物轉化作用(biotrans—fmation)。肝是機體內生物轉化最重要的器

2、官。體內進行生物轉化的非營養(yǎng)物質按其來源分為內源性和外源性兩類。內源性物質包括體內物質代謝的產物或代謝中間物(如胺類、膽紅素等)以及發(fā)揮生理作用后有待滅活的激素、神經遞質等一些對機體具有強烈生物學活性的物質。外源性物質系人體在日常生活和(或)生產過程中不可避免接觸的異源物(xenobiotits)，如藥物、毒物、環(huán)境化學污染物、食品添加劑等和從腸道吸收來的腐敗產物。這些物質多系脂溶性，均需經過生物轉化作用才能排出體外。(二)生物轉化的生

3、理意義生物轉化的生理意義在于：一則生物轉化可對體內的大部分非營養(yǎng)物質進行代謝轉化，使其生物學活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質的毒性減低或消除(解毒)。另則通過生物轉化作用可增加這些非營養(yǎng)物質的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。但應該指出的是，有些非營養(yǎng)物質經過肝的生物轉化作用后，雖然溶解性增加，但其毒性反而增強；有的還可能溶解性下降，不易排出體外。如多環(huán)芳烴類化合物——苯丙芘，其本身沒有直接致癌作用，但經過生物轉化后反而成為

4、直接致癌物。有的藥物如環(huán)磷酰胺、百浪多息、水合氯醛和中藥大黃等需經生物轉化才能成為有活性的藥物。因此，不能將肝的生物轉化作用簡單地稱為“解毒作用”(detoxification)，這體現了肝生物轉化作用的解毒與致毒的雙重性特點。二、肝的生物轉化包括兩相反應肝的生物轉化可分為兩相反應。第一相反應包括氧化(oxidation)、還原(redtJction)和水解(hydr01ysis)。許多物質通過第一相反應，其分子中的某些非極性基團轉變?yōu)?/p>

5、極性基團，水溶性增加，即可大量排出體外。但有些物質經過第一相反應后水溶性和極性改變不明顯，還須進一步與葡糖醛酸、硫酸等極性更強的物質相結合，以得到更大的溶解度才能排出體外，這些結合反應(conj?agation)屬于第二相反應。實際上，許多物質的生物轉化反應非常復雜。一種物質有時需要連續(xù)進行幾種反應類型才能實現生物轉化目的，這反映了生物轉化反應的連續(xù)性特點。如阿司匹林常先水解成水楊酸后再經結合反應才能排出體外。同一種或同一類物質可以進行

6、不同類型的生物轉化反應，產生不同的產物，則體現了生物轉化反應類型的多樣性特點。例如，阿司匹林水解生成水楊酸，后者既可與甘氨酸反應，又可與葡糖醛酸結合。肝內參與生物轉化的酶類列于表17—2。(一)氧化反應是最多見的生物轉化第一相反應1單加氧酶系是氧化異源物最重要的酶肝細胞中存在多種氧化酶系，其中最重要的是定位于肝細胞微粒體的依賴細胞色素P4sc，的單加氧酶系(cytochromeP45。monooxy—genase，CYP)。單加氧酶系是

7、一個復合物，至少包括兩種組分：一種是細胞色素P4s0(血紅素蛋白)；另一種是NADPH一細胞色素。P450還原酶(以FAD為輔基的黃酶)。該酶催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子則被NADPH還原成水。故該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase，MF())(詳見第六章)。該酶是目前已知底物最廣泛的生物轉化酶類。據估計，人類基因組至少編硝基化合物多見于食品防腐劑、工

8、業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等。有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(ni—treductase)和偶氮還原酶(az()redt】ctase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應的胺類。例如，硝基苯和偶氮苯經還原反應均可生成苯胺，后者再在單胺氧化酶的作用下，生成相應的酸。又如，百浪多息是無活性的藥物前體，經還原生成具有抗菌活性的氨苯磺胺。(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉化的

9、主要水解酶肝細胞的胞液與內質網中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterase)、酰胺酶(ami—dase)和糖苷酶(ghacosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產物通常還需進一步反應，以利排出體外。例如，阿司匹林的生物轉化過程中，首先是水解反應生成水楊酸，然后是與葡糖醛酸的結合反應。(四)結合反應是生物轉化的第二相反應第一相反應生成的產物可直接排出體外，或再進一步進行第二相反應，生成

10、極性更強的化合物。有些非營養(yǎng)物質也可不經過第一相反應而直接進入第二相反應。肝細胞內含有許多催化結合反應的酶類。凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可與葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等發(fā)生結合反應或進行?；图谆确磻Ｆ渲?，以與葡糖醛酸、硫酸和乙?；慕Y合反應最為重要，尤以與葡糖醛酸的結合最為普遍。1葡糖醛酸結合是最重要、最普遍的結合反應糖代謝過程中產生的尿苷二磷酸葡糖(UDPG)可在肝進一步氧化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸(ur

11、idinediph(sphateglucuronk：acid，UDPGA)。肝細胞微粒體的葡糖醛酸基轉移酶(uDPglucuronyltrarisfelase，uGT)，以UDP—GA為葡糖醛酸的活性供體，可催化葡糖醛酸基轉移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、羧基及氨基上形成相應的13一【)葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據研究，有數千種親脂的內源物和異源物可與葡糖醛酸結合，如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖

12、醛酸結合進行轉化，進而排出體外。2硫酸結合也是常見的結合反應肝細胞胞液存在硫酸基轉移酶(sulfotraasferase，SUI，T)，以3’一磷酸腺苷5’一磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體，可催化硫酸基轉移到醇、酚或芳香胺類等含有一0H的內、外源非營養(yǎng)物質上，生成硫酸酯，使其水溶性增強，易于排出體外。例如雌酮即由此形成硫酸酯而滅活。3乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質的重要轉化反應肝細胞胞液富含乙?；D移酶(acetyltransfera

13、se)，以乙酰(20A為乙?；闹苯庸w，催化乙?；D移到含氨基或肼的內、外源非營養(yǎng)物質(如磺胺、異煙肼、苯胺等)，形成乙酰化衍生物。例如，抗結核病藥物異煙肼在肝內乙?；D移酶催化下經乙酰化而失去活性。該酶表達呈多態(tài)性，使得個體有快速或遲緩乙?；郑绊懼T如異煙肼等藥物在血液中的清除速率，遲緩乙酰化個體對異煙肼的某些毒性反應較之快速乙?；瘋€體敏感。此外，大部分磺胺類藥物在肝內也通過這種形式滅活。但應指出，磺胺類藥物經乙?；?，其溶解度

14、反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺類藥物時應服用適量的小蘇打，以提高其溶解度，利于隨尿排出。4谷胱甘肽結合是細胞應對親電子性異源物的重要防御反應肝細胞胞液的谷胱甘肽s轉移酶(glutathi()ne孓traIlsferase，GST)，可催化谷胱甘肽(GSH)與含有親電子中心的環(huán)氧化物和鹵代化合物等異源物結合，生成GSH結合產物。主要參與對致癌物、環(huán)境污染物、抗腫瘤藥物以及內源性活性物質的生物轉化。該酶在肝中含量非常豐富，占肝細