線粒體腦肌病合并癲癇發(fā)作

1、線粒體腦肌病是指因線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體的結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致細胞呼吸鏈及能量代謝障礙而引起的一組多系統(tǒng)疾病。病變以侵犯骨骼肌為主者，稱為線粒體肌病；伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者稱線粒體腦肌病。本病為一組臨床綜合征，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體功能障礙可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。肌陣攣性癲癇與線粒體tRNALys和tRNASer基因突變有關(guān)，其突變類型均可出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作。部分性癲癇發(fā)作常出現(xiàn)在線粒體腦病中，這一類疾病與線粒體tRNALeu基因

2、突變有關(guān)。鑒于線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致癲癇發(fā)作的特殊性，以及近年報道的應(yīng)用某些抗癲癇藥物還可加重該類患者癲癇發(fā)作的局限性，有必要對線粒體腦肌病癲癇發(fā)病機制和藥物治療等進行總結(jié)，以指導(dǎo)該類患者的抗癲癇藥物選擇。一、常見的合并癲癇發(fā)作的線粒體腦肌病類型一、常見的合并癲癇發(fā)作的線粒體腦肌病類型1線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)：是臨床中最為常見的線粒體腦肌病類型，以癲癇發(fā)作、嘔吐、偏頭痛樣發(fā)作和卒中樣表現(xiàn)(如輕偏癱、偏盲或皮

3、質(zhì)盲等)為常見的癥狀和體征。身材矮小身材矮小、智力衰退智力衰退、運動不耐受運動不耐受、耳聾、進行性眼外肌麻痹進行性眼外肌麻痹、糖尿病、擴張性心肌病或腎小管酸中毒等癥狀常常提常常提示MELAS的診斷的診斷。MELAS大部分是由線粒體大部分是由線粒體DNAA3243G的點突變引起的的點突變引起的。線粒體腦肌病是一組多系統(tǒng)異常，臨床以大范圍的生化和遺傳功能障礙以及多種形式的遺傳為特點。在所有這些異常中，MELAS綜合征是最常見的母系遺綜合征是

4、最常見的母系遺傳性線粒體異常傳性線粒體異常。卒中樣發(fā)作是MELAS最典型的癥狀，并且通常在15歲之前發(fā)生。該病的臨床進程呈高度多樣性，包括從早期的無癥狀到進行性肌肉衰弱、乳酸中毒、認知障礙、肌陣攣性發(fā)作、卒中樣發(fā)作、腦病和過早死亡等。該綜該綜合征與大量線粒體合征與大量線粒體DNA點突變有關(guān)點突變有關(guān)，80％以上的突變發(fā)生在線粒體tRNA二氫尿嘧啶環(huán)RNA(Leu)。其病理生理學(xué)特點尚不完全清楚，目前有幾種可能的機制，包括線粒體tRNA氨

5、?；瘻p少導(dǎo)致了線粒體蛋白質(zhì)合成減少、鈣平衡的改變和一氧化氮代謝改變等。2肌陣攣性癲癇伴不整紅邊纖維(MERRF)：也是線粒體腦肌病中比較常見的一種類型，多見于兒童，有明顯的家族史，以肌陣攣性癲癇發(fā)作為主要特征，并伴有智能減退、小腦共濟失調(diào)等。研究發(fā)現(xiàn)，MERRF主要是由于線粒體DNAA8344G點突變，使tRNA賴氨酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻所致。盡管線粒體DNA存在于各個組織中，但在MERRF綜合征中，腦和骨骼肌是主要受影響部位。

6、也有文獻報道MERRFMELAS重疊綜合征，兩種病癥的主要突變同時存在。MERRF和MELAS是線粒體腦肌病中已確定的表型。tRNA(Lys)基因8356TC轉(zhuǎn)換是MERRF致病的突變，大多數(shù)MELAS患者存在tRNA(Leu)基因3243AG轉(zhuǎn)換。大多數(shù)MELAS患者可檢測到線粒體基因突變。雖然先前的線粒體DNA雙重突變的分析對理解其本質(zhì)是有用的，但仍然有很多未解決的問題。二、線粒體腦肌病癲癇的發(fā)病機制二、線粒體腦肌病癲癇的發(fā)病機制肌

7、陣攣發(fā)作的首選藥物。已經(jīng)有大量證據(jù)表明，丙戊酸能增加γ氨基丁酸(GABA)的周轉(zhuǎn)，可通過增強大腦某些特殊區(qū)域的GABA而控制癲癇異常腦電波發(fā)放和播散。與GABA擬似藥選擇性地作用于GABA通路不同，丙戊酸可通過多種途徑在兒童和成人癲癇中發(fā)揮抗驚厥作用。但由于其對線粒體具有損害作用，在應(yīng)用于線粒體腦肌病導(dǎo)致的癲癇發(fā)作時應(yīng)注意其副作用?！笠依魈梗簽橐环N新型的抗癲癇藥物，可以結(jié)合并調(diào)節(jié)突觸泡蛋白2A而發(fā)揮抗癲癇作用，但具體作用機制不明。進

8、行性肌陣攣性癲癇(PME)的治療主要依靠臨床經(jīng)驗，盡管丙戊酸通常被認為是首選藥，但是將丙戊酸應(yīng)用于線粒體腦病引起的PME治療時由于其可導(dǎo)致線粒體功能障礙，故應(yīng)謹慎。由于MERRF綜合征與線粒體呼吸和代謝異常相關(guān)，在MERRF綜合征中應(yīng)用該藥時更應(yīng)謹慎。但也有研究者在1例具有典型的組織學(xué)和生化特點的MERRF綜合征患者中首次將左乙拉西坦與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果使平均肌陣攣次數(shù)顯著減少，同時其生活質(zhì)量也有明顯提高，且無副作用發(fā)生，在停止使用丙

9、戊酸后病情也沒有再惡化。在PME患者中左乙拉西坦可能在不改變線粒體功能的前提下對肌陣攣治療有益，可以作為MERRF綜合征中肌陣攣治療的首選藥物。國外曾有研究者對33例頑固性癲癇患兒進行了臨床試驗，結(jié)果左乙拉西坦對4～16歲頑固性癲癇患者有效并且耐受良好。50％以上的患者在進行了26周的治療后癲癇發(fā)作減少超過50％，證明左乙拉西坦在部分性和全面性癲癇及其綜合征患者中都有療效。這也是首次應(yīng)用左乙拉西坦口服液治療兒童癲癇的研究，之前曾進行過左

10、乙拉西坦片劑與口服液等效制劑的研究。3拉莫三嗪(1amotrigine)：是目前已在我國上市的新型抗癲癇藥物，通過抑制神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道，減少興奮性氨基酸的釋放，產(chǎn)生抗癲癇作用。主要用于部分性發(fā)作、繼發(fā)性全身強直陣攣性發(fā)作、不典型失神發(fā)作等。拉莫三嗪對肌陣攣發(fā)作的治療部分患者有效，但也可導(dǎo)致部分肌陣攣發(fā)作患者癥狀加重，故應(yīng)用時要慎重。4托吡酯：也是近幾年在我國上市的一種新型抗癲癇藥物，它通過阻滯電壓依賴性鈉通道、增加GABA介導(dǎo)的抑

11、制作用、抑制興奮性氨基酸釋放、增加氯離子內(nèi)流等機制，對多種類型的癲癇發(fā)作發(fā)揮治療作用，對肌陣攣發(fā)作也有療效?？R西平、加巴噴丁、氨己烯酸均被認為可加重進行性肌陣攣癲癇，臨床不建議使用。四、丙戊酸加重線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作及可能機制四、丙戊酸加重線粒體腦肌病患者癲癇發(fā)作及可能機制曾有報道1例38歲臨床表現(xiàn)為局灶性癲癇的MELAS綜合征患者，該患者是由線粒體DNAA3243G突變引起，在用了丙戊酸后其癲癇癥狀加重，停止用藥后其癲癇癥狀減輕