線粒體(腦)肌病課件

1、線粒體（腦）肌病mitochondrialencephalomypathy一、概述線粒體腦肌?。╩itochondrialencephalomypathy）是指由線粒體DNA或細胞核DNA突變或兩個基因組之間的交流缺陷導致的線粒體結構和功能障礙、ATP生成不足而引起的多系統(tǒng)疾病，主要累及中樞神經系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)。二、發(fā)病機制線粒體DNA為母系遺傳，核DNA突變?yōu)锳DAR遺傳或性連鎖遺傳。遺傳基因的改變影響蛋白質的合成，導致線粒體功能的異

2、常、ATP合成障礙，不能維持細胞正常的氧化還原平衡，產生過多的氧自由基，細胞就會出現(xiàn)病理變化甚至死亡，進而導致組織、器官功能減退。突變基因必須超過臨近極限才能產生臨床癥狀（極限效應）。導致細胞功能異常的突變比例依據組織對氧的需求不同而異，一般先出現(xiàn)在高代謝的組織、器官中如腦、心臟、骨骼肌。三、臨床表現(xiàn)1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAs）：最常見的線粒體腦肌病，青少年卒中樣起病，可有偏頭痛、智力低下、身材矮小、神經

3、性耳聾、反復癲癇發(fā)作，常有不耐疲勞?？捎嘘栃约易迨?。其他系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟系統(tǒng)：18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以擴張型和肥厚性心肌病為多。MELAS患者心臟傳導異常也很常見，10%的MELAS患者心電圖異常，7%的有傳導阻滯；內分泌系統(tǒng)：糖尿病、糖耐量異常；消化系統(tǒng)：便秘和胃痛，偶見反復發(fā)作的惡心嘔吐，胃腸麻痹，胰腺炎以及由腹瀉、便秘引起的漸進性假性腸梗阻等。2、慢性進行性眼外肌癱瘓（CPEO）：多種遺傳方式，兒童

4、起病，以眼瞼下垂為首發(fā)癥狀，緩慢進展為眼外肌癱瘓，眼球運動障礙乃至完全固定，部分患者可有咽部肌肉和四肢無力。3、Kearnssayre綜合征（kss）：三聯(lián)征：20歲以前發(fā)病，CPEO、視網膜色素變性。具備如上三種再加上以下之一即可診斷：心臟傳導阻滯、小腦癥狀、腦脊液蛋白大于100mgdl。常伴有神經性耳聾、智能減退等。4、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERFF）：母系遺傳，肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦性共濟失調、智能減退、聽力障礙和四肢近

5、端無力，突出特點為肌活檢可見破碎紅纖維。5、肌神經胃腸型腦?。∕NGIE）：AD，發(fā)病多小于20歲，眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常（突出特點）、惡液質、周圍神經受累、腦白質營養(yǎng)不良。6、leber遺傳性視神經?。↙HON）：母系遺傳，中年發(fā)病，疾病進展一般超過4個月，一側或雙側視力同時減退，全盲少見，瞳孔對光反射保存，伴色覺障礙，部分病人視力可恢復，可伴成年發(fā)病的肌陣攣發(fā)作和共濟失調。亞急性壞死性腦脊髓?。╨eigh）：母系遺傳A

6、R。出生或出生后早期發(fā)育正常，稍遲（12年內）出現(xiàn)運動和智能障礙，發(fā)育遲緩或倒退，伴共濟失調、癲癇、肌張力障礙、腦干癥狀，可有視神經萎縮。最特殊癥狀為陣發(fā)性中樞性過度換氣。一般死于2歲以內，少數患者可存活至成人期。疊加綜合征Melasmerrf疊加Melasleigh疊加MERRFKSS疊加melasLhON疊加Merrfcpeo疊加四、影像學改變MELAS型：急性期：單側或雙側皮層、皮層下多發(fā)病灶，CT為低密度灶，MRI為長T1長T2

7、信號，無增強效應，病變范圍不按動脈血管區(qū)分布，多無腫塊效應。好發(fā)于半球后部即顳頂枕葉皮層多發(fā)卒中樣異常信號。亞急性期：灰質有局灶性的皮質出血灶慢性期：皮層萎縮、小腦萎縮，第四腦室擴大?；坠?jié)鈣化（鐵沉積）：對稱性、進展性，最常見于蒼白球，其次為丘腦、齒狀核等。leigh型（MRI）基底節(jié)，尤其是殼核、尾狀核、丘腦、中腦背蓋，特別是導水管周圍常出現(xiàn)多灶性、對稱性長T1、長T2信號。其他輔助檢查（1）MRS：出現(xiàn)乳酸峰可以作為線粒體腦肌病的

8、一個特征性表現(xiàn)可以用于評價患者腦缺氧的嚴重程度，有文獻報道其比MRI的DWI更為敏感。CK：急性期可有CK的升高，但并不特異。血乳酸：安靜狀態(tài)下乳酸升高高于2.0為異常，運動后的乳酸升高更有意義。（有氧前臂運動試驗：患者在試驗前測定最大收縮力，連續(xù)測試3次中取最大值為基準。隨后患者以40％最大收縮力，前臂以1s間隔做反復等長收縮4min。試驗前，在患者運動側前臂肘正中靜脈置管，在運動前、運動結束前30s及運動結束后10min取血）肌電圖

9、：多數為肌源性損害，少數可見神經源性損害或兩者兼有。偶見線粒體腦病患者肌電圖正常。其他輔助檢查（2）誘發(fā)電位：VEP可見P100缺失、波形分化欠佳、波幅減低、潛伏期延長，可能與枕葉皮層廣泛病變累及視覺中樞相關，另外因線粒體病變所致的視網膜、視神經功能改變的可能性也不能除外；baep可見外周或中樞聽覺傳導通路受損。SEP可見感覺傳導通路受損。EEG肌肉病理：線粒體異常的證據RRF2%為異常其他輔助檢查——基因檢測線粒體腦肌病涉及的基因異常

10、主要包括基因缺失、重排和基因點突變。1、基因缺失、重排：主要見于KearnsSayre綜合征（KSS）和慢性進行性眼外肌麻痹（CPEO），常見的原因是mtDNA8468和13446位之間的4977bp的缺失，研究已經發(fā)現(xiàn)多種缺失與其發(fā)病相關。2、基因點突變：（1）線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）：近80%病例為A3243G（線粒體編碼亮氨酸t(yī)RNA）突變15%由T3271C和A3252G突變引起不斷發(fā)現(xiàn)新的突變與其發(fā)病

11、相關；（2）肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（MERRF）:80%～90%是賴氨酸t(yī)RNAA8344G突變少數與T8356C突變相關；（3）Leigh綜合征：最常見的為ATP酶的亞單位6的編碼基因上T8993G、T8993C和T9176C等3個點突變。（4）線粒體神經胃腸腦肌病，Leber遺傳性視神經病等：A3243G、A8344G、T8993G和T8993C突變是研究較多的mtDNA突變。治療1、藥物治療雞尾酒療法：左卡尼汀口服液10mL及輔

12、酶Q10膠囊20mg口服tid口服維生素B1片10mg、甲鈷胺片500ug、維生素B210mg、維生素E膠丸0.1g、維生素B610mg、維生素C0.1g及葉酸5mgtid激素可減輕乳酸中毒的癥狀藥物禁忌：影響線粒體代謝的藥物，如丙戊酸鈉、抗逆轉錄藥物等禁用2、運動治療：耐力訓練、阻抗訓練3、飲食療法：(1)丙酮酸脫氫酶缺失患者，給予生酮飲食(碳水化合物降低，脂肪含量升高)，可使患者線粒體生物合成增加和異質性向野生型mtDNA轉變增加(