伴發(fā)熱的線粒體腦肌病melas型一例

1、首先感謝這一年來，各位教授的指導,讓我獲益良多。,伴發(fā)熱的線粒體腦肌病MELAS型一例,,線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS）作為線粒體腦肌病的常見類型，近年來，相關(guān)報道也越來越多，但伴不明原因發(fā)熱形式起病的線粒體腦肌病MELAS型，少見類似報道，現(xiàn)將最近遇見的一例報道如下：,臨床資料,患者女性，19歲，因“反復發(fā)熱、頭痛、視物不清5月余?！庇?013-04-17收入我科?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2

2、℃，伴頭痛，為持續(xù)脹痛樣，右側(cè)明顯，能忍受，平臥位或安靜時可減輕，口服退熱藥物后體溫恢復正常，頭痛減輕。次日上午出現(xiàn)視物不清，視物重影，伴有惡心、嘔吐，嘔吐胃內(nèi)容物，非噴射狀，遂到東莞市人民醫(yī)院就診住院，,臨床資料,行線粒體基因檢測，病情好轉(zhuǎn)出院，當時視物無重影，無頭痛、發(fā)熱。后基因檢查回報結(jié)果符合線粒體疾病的臨床診斷。2個月余前騎摩托車后出現(xiàn)短暫視物不清，并出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、乏力，肌肉酸痛近端明顯，活動后明顯，予潑尼松、頭孢呋

3、辛抗感染等治療，療效欠佳，肌肉酸痛、頭痛等癥狀反復。2個月前后到我院門診就診，予能氣朗、肌酐治療，,臨床資料,癥狀好轉(zhuǎn)。 3天前再次出現(xiàn)頭痛，持續(xù)刺痛樣，左側(cè)頭部明顯，伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，非噴射性，有視物不清，右側(cè)明顯，來我院急診，行頭顱CT檢查示符合線粒體腦肌病改變，予顱痛定、ATP等對癥治療，次日出現(xiàn)高熱，體溫39.2℃，最高體溫40.2℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，予退熱、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，收住我科。起病以來，無意識不清，無抽搐，無大小便失禁

4、，無肢體癱瘓,臨床資料,，無吞咽困難，無肌肉萎縮。無幻覺，無咳嗽，無腹痛。既往史：自幼活動后較易疲勞。入院后查體： T：37.8℃ P：90次/分 R：20次/分 BP：96/63mmHg。營養(yǎng)中等，神志清楚，全身皮膚粘膜無黃染及出血點，淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺腹無特殊。5、神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查:神志清，高級神經(jīng)活動未見異常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm,對光反射靈敏，雙眼球各向活動好，,臨床資料,雙側(cè)鼻唇溝對稱，無飲水嗆咳和吞咽困難，伸舌

5、居中，四肢肌張力正常，肌力5級，未見不自主運動；全身深淺感覺檢查未見異常；雙側(cè)肢體腱反射對稱存在，未引出巴彬斯基征等病理征；頸無抵抗；雙側(cè)克氏征、布氏征陰性。,臨床資料,頭顱MR（2012-11-24）示1.右側(cè)枕頂葉異常改變。2.雙側(cè)大腦半球腦溝、裂增寬、以雙側(cè)額葉明顯。3.雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性異常信號，考慮為鈣化灶。4.雙側(cè)視神經(jīng)增粗，考慮為視神經(jīng)炎可能，以左側(cè)明顯。2013-1-18線粒體相關(guān)基因（MELAS）測序：檢測到MELAS

6、相關(guān)基因的突變：mtDNA A3243G。,臨床資料,2013-4-16本院頭顱CT示雙側(cè)紋狀體高密度影沉積，符合線粒體腦病。入院后檢查，血常規(guī)：白細胞WBC 8.95 x10^9/L，尿常規(guī)、大便常規(guī)未見異常，急診生化、血沉、HCY、甲狀旁腺素未見異常，血乳酸升高，心酶稍增高，超敏C反應蛋白Hs-CRP 5.80↑ mg/L，甘油三脂TG 2.15↑ mmol/L， HIV、梅毒未見異常，心電圖、胸片未見異常。,臨床資料,腰穿壓力1

7、80 mmH2O，ANCA+ACL、腦脊液生化、常規(guī)未見異常，腦脊液蛋白組合未見異常，腦脊液未找到細菌、隱球菌、結(jié)核桿菌，產(chǎn)前IgM、G未見異常。腦脊液結(jié)合抗體陰性。外斐氏、肥達氏、結(jié)核、風濕、SLE等檢查未見異常。,臨床資料,眼科會診意見：右眼：右側(cè)視野缺損，左側(cè)視野局部缺損。左眼視野：生理盲點擴大，右眼視野缺損，左側(cè)視野局部缺損。頭顱MR示左枕葉異常信號。,臨床資料,患者入院后給予金博瑞、ATP等治療 , 患者仍反復發(fā)熱、頭痛、

8、嘔吐，11天后出院。,圖1（左）MRI示左枕葉異常信號 圖2（右）CT示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性異常信號,討論,MELAS自然病程不明確，多在40歲前發(fā)病，有研究表明，少年起病者較成年起病者死亡率增加3.2倍，且預后更差[1]。80％的MELAS為mtDNA第3243位點發(fā)生A到G的點突變所致（A3243G）,此突變在白種人中的人群患病率約為236/100000[2]，還有其他少見的突變位點，如G3242A [3]、ND5基因G13513A[

9、4]等。mtDNA A3243G突變導致 tRNA亮氨酸氨?；实拖拢M一步導致,討論,線粒體蛋白質(zhì)翻譯和呼吸效率降低，有研究發(fā)現(xiàn)將人類線粒體亮氨酸氨酰- tRNA合成酶向攜帶A3243G突變的胞質(zhì)雜交細胞轉(zhuǎn)移提高了氨酰化效率和線粒體tRNA基因的穩(wěn)定性，從而糾正了線粒體功能障礙。MELAS常見的特點為卒中樣發(fā)作，其發(fā)病機制仍不清楚，很可能是組成血腦屏障結(jié)構(gòu)的呼吸鏈缺陷造成血腦屏障完整性破壞，導致其通透性增加，高灌注，造成腦,討論,皮

10、質(zhì)水腫病變；同時神經(jīng)元易感性和興奮性也增加，其中神經(jīng)元過度興奮對能量需求量增加在卒中樣事件級聯(lián)反應中起著重要作用。一旦無論是由于毛細血管內(nèi)皮細胞，還是由于星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)元線粒體功能障礙導致的局部神經(jīng)元過度興奮，神經(jīng)元去極化的癇樣活動可逐漸擴布到臨近組織及周邊皮質(zhì)。,討論,MELAS臨床癥狀復雜多樣，常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有卒中樣發(fā)作、偏癱、偏盲或皮質(zhì)盲，癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、神經(jīng)性耳聾、偏頭痛、智力低下等，神經(jīng)系統(tǒng)外有運動不耐受、心肌病、

11、糖尿病、腹痛和嘔吐等多系統(tǒng)改變。顱腦CT可表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)鈣化，MRI可顯示長T1長T2類似腦卒中樣的異常信號，T2 FLAIR敏感性更高，病變多累及枕葉和顳葉，部分累及頂葉，,討論,少數(shù)累及底節(jié)區(qū)、小腦、腦干及額葉 ,并以皮層受累為主，但病變范圍與腦血管分布不一致，隨病程進展基底節(jié)區(qū)可出現(xiàn)對稱或不對稱損害、腦萎縮及腦室擴大。血和腦脊液乳酸升高，肌肉活檢可見到蓬毛樣紅纖維（RRF）,近來也有用抗線粒體抗體（AMA）免疫組織化學法染色腦活檢

12、標本證實異常線粒體積聚在病變部位的血管平滑肌，內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元，與電鏡下表現(xiàn),討論,一致，mtDMA分析對診斷有決定性的意義。,討論,本例患者：（1）起病年齡18歲，既往無腦炎、偏頭痛發(fā)作病史；（2）發(fā)病時有發(fā)熱、頭痛、視物不清；（3）自幼活動后易疲勞；（4）顱腦CT和MRI可見到基底節(jié)區(qū)鈣化和枕葉的責任病灶；入院前外院MRI示右側(cè)枕頂葉異常改變；（5）血乳酸增高；（6）肌肉活檢未能配合檢查；（7）線粒體相關(guān)基因（MELAS）測序：檢測

13、到MELAS相關(guān)基因的突變：mtDNA A3243G。因此患者MELAS的診斷明確。,討論,患者發(fā)病時有發(fā)熱伴頭痛、嘔吐等類似顱內(nèi)感染的表現(xiàn)，結(jié)合入院時血常規(guī)、腦脊液檢查極易誤診為顱內(nèi)病毒感染，發(fā)熱是MELAS的原因還是結(jié)果，目前并不清楚, 有報道認為發(fā)熱時，機體的耗氧量增加，能量需求與供給間的不匹配，激活了線粒體腦肌病的發(fā)病。有時MELAS的臨床表現(xiàn)與單純皰疹病毒性腦炎的確很相似，在確診為MELAS前還是應該給予抗病毒治療。,討論,另

14、外，該患者易疲勞，頭痛，臥位有緩解，需鑒別以下疾病：（1）重癥肌無力 為全身性肌無力，在進行性持久或反復運動后肌力明顯下降，肌無力有晨輕暮重現(xiàn)象，血清肌酶、肌活檢正常，血清抗乙酰膽堿受體抗體陽性，新斯的明試驗陽性。該患者無晨輕暮重等表現(xiàn)，結(jié)合病情，基本可排除,討論,（2）低顱壓綜合癥 是一組腦脊液壓力低于70 mmH2O,具有特征性體位性頭痛的臨床綜合征。該患者腦脊液側(cè)臥位測壓150mmH2O，可基本排除。,討論,改善代謝是目前的最主

15、要治療，可用ATP，輔酶Q10，輔酶A，細胞色素C，維生素B族，維生素C等，如血清肌酶明顯升高或肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)脂肪堆積者，則可以腎上腺皮質(zhì)激素治療。最基本治療應是基因治療，但目前尚在探索階段。本例患者應用金博瑞、ATP治療，癥狀有改善。,討論,該患者發(fā)病時幾乎伴有發(fā)熱，按照診斷遵循一元論的原則，診斷線粒體腦病，但用目前的線粒體疾病尚不能完全解釋，具體機制我們不得而知；目前尚缺乏具體研究，希望可以引起大家的興趣，共同探討。,參考文獻,1

16、Koga Y. L-arginine therapy on MELAS.Rinsho Shinkeigaku.2008 Nov;48(11):1010-2.2 Neil Manwaring, Michael M. Jones, Jie Jin Wang,et al.Population prevalence of the MELAS A3243G mutation. Mitochondrion.2007 May ,7(3): 230-

17、233.,參考文獻,3 Mimaki M, Hatakeyama H, Ichiyama T,et al. Different effects of novel mtDNA G3242A and G3244A base changes adjacent to a common A3243G mutation in patients with mitochondrial disorders.Mitochondrion.2009 Apr;9