教育中國(guó)慢性乙肝流行現(xiàn)狀和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量

1、中國(guó)慢性乙肝的流行現(xiàn)狀,世界上 20億人感染過(guò)乙肝病毒（HBV）,約 4億 慢性HBV感染者,25-33%患肝硬化或肝癌,每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)。,,乙型肝炎病毒感染世界上威脅最大的感染性疾病之一,中國(guó)是乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生重災(zāi)區(qū)?。?！,HBV攜帶者的全球流行情況,HBsAg 攜帶者 – 流行情況8%資料不全,原發(fā)HCC的年發(fā)生率,病例數(shù)/100,000 人口

2、1–33–1010–150資料不全,WHO 1999,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBV感染呈世界性流行中國(guó)仍是HBV感染和肝癌的高發(fā)區(qū),中國(guó)乙肝病毒感染疾病現(xiàn)狀仍很

3、嚴(yán)峻,我國(guó)屬HBV感染高流行區(qū)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽(yáng)性率分別為4.51%和9.51%(Ⅲ)慢性乙型肝炎病人：3000萬(wàn)乙肝病毒感染引起的肝病和并發(fā)癥，給病人造成巨大負(fù)擔(dān)生活質(zhì)量和期望喪失發(fā)展為肝硬化、失代償肝硬化、肝癌給個(gè)人和國(guó)家?guī)?lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)肝硬化和肝癌的治療費(fèi)用遠(yuǎn)大于慢性肝炎的治療費(fèi)用,,中國(guó)各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費(fèi),Guan ZQ, et al.

4、J Clin Gastroenterol, 2004, 38(Suppl):S175-178,我國(guó)每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 直接經(jīng)濟(jì)損失約1122.8億人民幣。2002年我國(guó)人均收入4573.863元人民幣，相當(dāng)于2500萬(wàn)人的工資，相當(dāng)于136億美元 (1美元 = 8.27RMB),,中國(guó)各類乙肝病人每年平均經(jīng)濟(jì)損失 (元),陳興寶, 等. 肝臟，2002, 7(2):79-81,我國(guó)每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌)

5、 經(jīng)濟(jì)損失約9151億人民幣，相當(dāng)于2.25億人的工資?？谷諔?zhàn)爭(zhēng)直接損失1000億美元，間接損失5000億美元,,慢性乙肝代償性肝硬化失代償肝硬化肝細(xì)胞癌合計(jì),20 47736 32336 75338 26730477,,乙肝類別,直接醫(yī)療費(fèi),,直接非醫(yī)療費(fèi),間接經(jīng)濟(jì)損失,合 計(jì),12 64822 86721 32618 49717 474,1 6251 581 9735 5912 299,6 204

6、11 87514 45814 17910 431,共調(diào)查1 395例慢性乙肝，來(lái)自1所市級(jí)、1所區(qū)級(jí)傳染病院、2所市級(jí)綜合醫(yī)院,WPRO 控制乙型肝炎目標(biāo) 2005年9月,至2012年西太地區(qū)國(guó)家5歲以下兒童的HBsAg攜帶率降至2%，最終目標(biāo)是降至1%,衛(wèi)生部2005~2010防治乙型肝炎的具體目標(biāo),5 歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至1%以下 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率降至7%以下 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率

7、已低于7%的 省份，應(yīng)進(jìn)一步降低1個(gè)百分點(diǎn),,2006年2月 13日衛(wèi)生部發(fā)布,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量,,,,,,,,,,,乙肝研究和治療的進(jìn)展,,,,澳大利亞抗原,,1965,,,1975,血清疫苗,重組疫苗,IFN被批準(zhǔn),1995,恩替卡韋被批準(zhǔn),2004/5,,,,,,,,,1985,,,,阿德福韋被批準(zhǔn),,派羅欣批準(zhǔn),,,拉米夫定被批準(zhǔn),乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況,批準(zhǔn)情況: 聚乙二醇干擾素? -2a: 美國(guó)、

8、歐盟、中國(guó)和大多數(shù)亞洲國(guó)家聚乙二醇干擾素? -2b: 中國(guó)，土耳其指南推薦: 2007年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)指南: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素?-2a, 恩替卡韋, 阿德福韋2007年美國(guó)Keeff專家建議: 聚乙二醇干擾素? -2a,恩替卡韋, 阿德福韋亞太肝病學(xué)會(huì)指南2008: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素? -2a, 恩替卡韋, 阿德福韋，拉米夫定和替比夫定,Chen, et al. EASL 2005 Paris,HBV

9、DNA高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素,,,肝硬化,例數(shù) %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+) 509 3 35 2.4 (+) ? (+)2 134 6.8

10、 3.5 (+) ? (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 轉(zhuǎn)換 269 8.6 21 0.9,狀態(tài),例數(shù),隨訪(年),HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效降低肝硬化的發(fā)生率,,,改善臨床結(jié)局的治療策略,,,一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長(zhǎng)期緩解）機(jī)會(huì)高如聚乙醇化干擾素? -2a 或 IFN?理想的特

11、點(diǎn) 持續(xù)應(yīng)答率高 明確的治療期 良好耐受性和安全性,生存,,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,是,否*,二線治療維持治療如核苷/核苷酸類似物理想的特點(diǎn) 耐受性好 不誘導(dǎo)變異 良好的安全性,*or IFN? contraindicated / not tolerated,有限的治療期更為持久的應(yīng)答 (HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)抗藥變異藥理學(xué)改進(jìn)，能做到1周1次給藥與核苷酸類似物相比，不良反應(yīng)較多,CH

12、B現(xiàn)行治療的優(yōu)點(diǎn)和局限,比IFN更經(jīng)濟(jì) (如果僅給藥1年)耐受性好持續(xù)應(yīng)答慮比IFN低長(zhǎng)期治療抗藥變異風(fēng)險(xiǎn)增加,對(duì)發(fā)生拉米夫定抗藥有效誘導(dǎo)變異低 比拉米夫定更昂貴應(yīng)答的持久性，長(zhǎng)期安全性和 抗藥風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚,拉米夫定,阿德福韋,有限的治療期更為持久的應(yīng)答 (HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換)不誘導(dǎo)變異峰值相關(guān)的不良反應(yīng),IFN?,派羅欣,,,,,,三類干擾素的血藥濃度,,,,,,,,,,0,25,50,75,100

13、,125,150,0,0.2,,0.4,,0.6,,0.8,,1,,1.2,,1.4,,1.6,,1.8,第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD),時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,0,,5,,10,,15,,20,,25,派羅欣® 第二代聚乙二醇干擾素α-2a （40KD）,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,0,,2,,6,,8,,12,,14,標(biāo)準(zhǔn)干擾

14、素,時(shí)間（小時(shí)）,,10,,4,,,,,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996.Xu et al., Hepatology. 1998.,時(shí)間（小時(shí)）,168,,,,,,,,,,注射,,??,聚乙二醇干擾素a2a(派羅欣) 較普通干擾素藥代動(dòng)力學(xué)顯著改善,,,,時(shí)間,,,血清IFN?濃度(U/mL),,1周,,,,,,,,,Kozlowski et al. BioDrugs 2001;

15、Perry and Jarvis. Drugs 2001; Glue et al. Clin Pharmacol Ther 2000,較高劑量的傳統(tǒng)IFN?,派羅欣,傳統(tǒng)IFN?,25%,39%,35%,33%,26%,35%,,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 (%),HBeAg轉(zhuǎn)陰率,派羅欣在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于普通干擾素,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVD

16、NA轉(zhuǎn)陰率,ALT正常率,HBeAg轉(zhuǎn)換率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,成本效果分析(HBeAg+),根據(jù)WHO成本效果閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用聚乙二醇干擾素α-2a相對(duì)于使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎具有更好的成本效果,,,,,,,非常具有成本效果,,,成本效果,不具有成本效果,人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP),1×GDP,3×GDP,18,665元 (2007年人均GDP),55,995元,1

17、6406元/3year,1. WHO. URL: who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/2. 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局. 2007年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào). 2008年2月28日,,17137元/4year,15824元/ 2year,18111元/ 1year,,,,,10,20,30,,,,,,,派羅欣®治療合適HBeAg陽(yáng)性乙肝患者,12％,,,1998年拉米夫定,1980’

18、s IFNα,HBeAg陽(yáng)性乙肝的血清轉(zhuǎn)換率 (%),22%,19%,41%,,,,40,,,50,,,60,53%,派羅欣®－是目前乙肝治療療效最高的藥物,,32%,2005年派羅欣®,,,12,*所有數(shù)據(jù)均顯示為自基線log10 的降低,,治療時(shí),,隨訪,,HBV DNA均值 (log10 cp/mL),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,4

19、2,48,54,60,66,72,,,32%,27%,19%,P=0.023,P<0.001,72周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,,,,,,,,,,,PEG-IFN?2a,n=271,n=271,n=272,PEG-IFN?2a+ LAM,LAM,,周,,結(jié)束時(shí)HBV DNA水平未能較好預(yù)測(cè)PEG IFN?-2a(40KD)72周HBeAg血清轉(zhuǎn)換,Lau et al. NEJM 2005,42%,40%,PEG IFN ?-

20、2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝HBeAg血清轉(zhuǎn)換率停藥后繼續(xù)升高,32%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),72/271,n=69/172,n=73/172,48周,72周,96周,時(shí)間,Lau et al. EASL annual meeting 2006.,,初期研究,進(jìn)入長(zhǎng)期研究,,,(86%),,,,延遲應(yīng)答病人,持續(xù)應(yīng)答病人,67個(gè)研究中心中54家參加長(zhǎng)期隨訪，814例患者中486例(60%)入選該長(zhǎng)期研究，其中172例為PE

21、G IFN ?-2a單藥治療,59/69,14/103,PEG IFN ?-2a治療HBeAg陰性慢性乙肝HBsAg清除率停藥后繼續(xù)升高,HBsAg清除的患者 (%),治療停止后時(shí)間(年),PEG IFN ?-2a +/- LAM,LAM,3%,6%,8%,11%,2%,HBsAg清除率繼續(xù)升高,,,0%,0%,0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,1,2,3,4,1,2,3,4,0/85,9/230,1

22、3/230,18/230,25/230,0/85,0/85,2/85,C,D,B,A,C/D,HBsAg清除的基因型,派羅欣的治療可獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換，這是接近乙肝“治愈”的狀態(tài),Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206–17 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg陽(yáng)性乙肝：HBeAg血清轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性乙肝：HBV DNA和ALT聯(lián)合應(yīng)答,總 結(jié) 1

23、,慢性乙肝仍是我國(guó)急需解決的重大疾病，對(duì)患者個(gè)人和國(guó)家均帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)由于慢性肝炎的治療成本較肝移植和肝癌的治療成本低的多，因此早期抗病毒治療非常關(guān)鍵，可以顯著減少肝并發(fā)癥，減少因肝移植和肝癌治療的龐大費(fèi)用。,總 結(jié) 2,派羅欣較普通干擾素和拉米夫定療效顯著提高，在所有抗病毒藥物中取得最高的HBeAg轉(zhuǎn)換率，療效可以達(dá)到53％派羅欣治療有效的病人中有9-11％的病人可以取得HBsAg轉(zhuǎn)換，而拉米夫定取得HBsAg轉(zhuǎn)換的發(fā)