甲型流感研究生2016

1、甲型流感的臨床診療治,第一附院呼吸與危重病醫(yī)學科 王在義,甲型流感的診斷與防治,新疆醫(yī)科大學第一個附屬醫(yī)院呼吸與危重病科 王在義,危機四伏新發(fā)、突發(fā)烈性傳染病是重大公共衛(wèi)生事件,甲型流感病毒是對人類威脅最大流行性疾病之一。它的流行病學最顯著特點為：突然暴發(fā)，迅速擴散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率高但病死率低（除人感染高致病性禽流感）。重癥病例的高危人群主要為老年人、年幼兒童、孕

2、產(chǎn)婦或有慢性基礎疾病者；少數(shù)重癥病例可因呼吸或多臟器衰竭而死亡。人感染高致病性禽流感病死率高達60％以上。,（一）、1889-1890年大流行　　 1889年5月從當時俄國中亞布哈拉發(fā)現(xiàn)，在一年內(nèi)席卷全球?！　。ǘ?918-1919年大流行　　 這次大流行被稱為人類現(xiàn)代史上最大的瘟疫，估計造成2000萬人死亡?！　。ㄈ?、1957年甲型H2N2流感大流行　　 首發(fā)于我國貴州西部，4月在

3、香港流行，以后經(jīng)東南亞和日本傳播到全世界。（四）、1968年甲型流感流行　　 7月在我國廣東和香港出現(xiàn)新亞型流感流行。在1969年~1970年波及全球，發(fā)病率為30%。（五）、1976年美國發(fā)生的豬型流感小暴發(fā) 1976年1月初，在美國新澤西州一兵營中有豬型流感暴發(fā)，但并未擴散。　?。?、2009年3月，墨西哥和美國等先后發(fā)生甲型H1N1流感，為甲型流感病毒，H1N1亞型豬流感病毒毒株，該毒株包含有豬流感、禽流感和

4、人流感三種流感病毒的基因片斷，是一種新型的呼吸道傳染病，可以人傳染人。,一、病原學,流感病毒屬于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），為單股、負鏈、分節(jié)段RNA病毒。常為球形囊膜病毒，直徑80-120nm，絲狀體常見于新分離到的病毒，長度可達數(shù)微米。根據(jù)核蛋白(nucleocapside protein，NP)和基質(zhì)蛋白(matrix protein，MP)分為甲、乙、丙三型。,甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素(hemagglut

5、inin，HA)和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）蛋白結構及其基因特性又可分成許多亞型，至今甲型流感病毒已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個亞型（H1-16），神經(jīng)氨酸酶有9個亞型（N1-9）。,甲型流感病毒在動物中廣泛存在，目前已知所有亞型包括16種血凝素亞型和9種神經(jīng)氨酸酶亞型的甲型流感病毒都可以在鳥類特別是在水禽中存在，甲型流感病毒還可以感染其它動物，如豬、馬、海豹以及鯨魚和水貂等。,二、流行病學,流感在流行病學上最顯著的特點為：

6、突然暴發(fā)，迅速擴散，從而造成不同程度的流行。流感分為散發(fā)、暴發(fā)、流行和大流行。流感具有一定的季節(jié)性（我國北方地區(qū)流行高峰一般發(fā)生在冬春季，而南方地區(qū)全年流行，高峰多發(fā)生在夏季和冬季），一般流行3-4周后會自然停止，發(fā)病率高但病死率低。甲型流感病毒常以流行形式出現(xiàn)，能引起世界性流感大流行。,（一）、傳染源,流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源。從潛伏期末到發(fā)病的急性期都有傳染性。成人和年齡較大的兒童患季節(jié)性流感（無并發(fā)癥）期間，病毒在呼

7、吸道分泌物中一般持續(xù)排毒3-6天。住院的成人患者可以在發(fā)病后持續(xù)一周或更長的時間散播有感染性的病毒。嬰幼兒流感以及人H5N1禽流感病例中，長期排毒很常見（1-3周）。包括艾滋病在內(nèi)的免疫缺陷患者也會出現(xiàn)病毒排毒周期延長。,（二）、傳播途徑,流感主要通過空氣飛沫傳播，也可通過口腔、鼻腔、眼睛等處粘膜直接或間接接觸傳播。接觸患者的呼吸道分泌物、體液和污染病毒的物品也可能引起感染。通過氣溶膠經(jīng)呼吸道傳播有待進一步確認。,（三）易感人群,人群普

8、遍易感。流感病毒常常發(fā)生變異，例如甲型流感病毒在人群免疫壓力下，每隔2-3年就會有流行病學上重要的抗原變異株出現(xiàn)，感染率最高的通常是青少年。,（四）、重癥病例的高危人群,1. 妊娠期婦女。2. 伴有以下疾病或狀況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制及。3. 肥胖者〔體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞30，BMI=體重(kg)/身高

9、 (m) 2〕。4. 年齡＜5歲的兒童（年齡＜2歲更易發(fā)生嚴重并發(fā)癥）。5. 年齡≥65歲的老年人。,三、 發(fā)病機制和病理,（一）、發(fā)病機制 帶有流感病毒顆粒的飛沫吸入呼吸道后，病毒的神經(jīng)氨酸酶破壞神經(jīng)氨酸，使粘蛋白水解，糖蛋白受體暴露。甲、乙型流感病毒通過HA結合上皮細胞含有唾液酸受體的細胞表面啟動感染。嗜人類流感病毒的?2-6受體存在于上、下呼吸道，主要是在支氣管上皮組織和肺泡Ⅰ型細胞，而嗜禽流感病毒的?2-3受體

10、存在于遠端細支氣管，肺泡Ⅱ型細胞和肺泡巨噬細胞。,流感病毒通過細胞內(nèi)吞作用進入細胞。在病毒包膜上含有M2多肽的離子通道在胞內(nèi)體中被酸性pH值激活，使核衣殼蛋白釋放到胞漿（脫殼）。核衣殼蛋白被轉運到宿主細胞核，病毒基因組在細胞核內(nèi)進行轉錄和復制。病毒核蛋白在胞漿合成后，進入胞核和病毒RNA結合形成核殼體，并輸出到細胞質(zhì)。病毒膜蛋白經(jīng)完整加工修飾后，嵌入細胞膜內(nèi)。核殼體與嵌有病毒特異性膜蛋白的細胞膜緊密結合，以出芽方式釋放子代病毒顆粒（芽生

11、）。NA清除病毒與細胞膜之間以及呼吸道黏液中的唾液酸，以便于病毒顆粒能到達其他的上皮細胞。最后，宿主的蛋白酶將HA水解為HA1和HA2，使病毒顆粒獲得感染性。,季節(jié)性流感病例中只有極少數(shù)有病毒血癥或肺外組織感染的情況。在人H5N1禽流感感染病例中，下呼吸道的病毒載量要比上呼吸道高，咽喉部的比鼻腔的高，有時會出現(xiàn)病毒血癥、胃腸感染、肺外傳播，偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。可在心、肝、脾、腎、腎上腺、肌肉、腦膜中檢出病毒，也可從有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患

12、者的腦脊液中檢出病毒。,流感臨床癥狀可能與促炎癥細胞因子、趨化因子有關。流感病毒體外感染人呼吸道上皮細胞，可導致IL-6、IL-8、IL-11、TNF-?、RANTES和其他介質(zhì)的產(chǎn)生。臨床人體感染試驗中，鼻腔灌洗液中的一系列細胞因子都會升高，包括：IFN-?、IFN-γ、IL-6、TNF-?、IL-8、IL-1β、IL-10、MCP-10和MIP-1?/MIP-1β，血液中的IL-6和TNF-?也會升高。人H5N1禽流感死亡病例中MC

13、P-1、IP-10及MIG等細胞因子往往過度表達，這可能是造成人禽流感患者重癥肺炎和多器官損傷的部分原因。,（二）、病理,呼吸道纖毛上皮細胞呈簇狀脫落、上皮細胞的化生、固有層粘膜細胞的充血、水腫伴單核細胞浸潤等病理變化。致命的流感病毒性肺炎病例中，病理改變以出血、嚴重氣管支氣管炎癥和肺炎為主，其特點是支氣管和細支氣管細胞廣泛壞死，伴隨有纖毛上皮細胞脫落、纖維蛋白滲出、炎細胞浸潤、透明膜形成、肺泡和支氣管上皮細胞充血、間質(zhì)性水腫、單核細胞

14、浸潤的病理改變。,四、 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查,流感的潛伏期一般為1-7天，多數(shù)為2-4天。,（一）、臨床表現(xiàn),（一）流感癥狀及體征。 1. 單純型流感。最常見。突然起病，高熱，體溫可達39-40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉關節(jié)酸痛、極度乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不適等。顏面潮紅，眼結膜外眥輕度充血。如無并發(fā)癥呈自限性過程，多于發(fā)病3-4天后體溫逐漸消退，全身癥狀好轉，但咳嗽、體力

15、恢復常需1-2周。輕癥者如普通感冒，癥狀輕，2-3天可恢復。,2. 中毒型流感。極少見。表現(xiàn)為高熱、休克及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等嚴重癥狀，病死率高。3. 胃腸型流感。除發(fā)熱外，以嘔吐、腹瀉為顯著特點，兒童多于成人。2-3天即可恢復。4、心臟和中樞神經(jīng)受累。,（二）特殊人群的臨床表現(xiàn)。 1.兒童。在流感流行季節(jié)，有超過40%的學齡前兒童及30%的學齡兒童罹患流感。一般健康兒童感染流感病毒可能表現(xiàn)為輕型流感，主要癥狀為發(fā)

16、熱、咳嗽、流涕、鼻塞及咽痛、頭痛，少部分出現(xiàn)肌痛、嘔吐、腹瀉。新生兒流感少見，但易合并肺炎，常有敗血癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。在小兒，流感病毒引起的喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見。,老年人。 65歲以上流感患者為老年流感。因老年人常常存有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等原發(fā)病，因此老年人感染流感病毒后病情多較重，病情進展快，發(fā)生肺炎率高于青壯年人，其他系統(tǒng)損傷主要包括流感病毒性心肌炎導致的

17、心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗塞，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。,3. 妊娠婦女。中晚期妊娠婦女感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征，可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。4. 免疫缺陷人群。免疫缺陷人群如器官移植人群、艾滋病患者、長期使用免疫抑制劑者，感染流感病毒后發(fā)生重癥流感的危險性明顯增加，由于易出現(xiàn)流感病毒性肺炎，發(fā)病后可迅速出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難及紫紺，病死

18、率高。,。（三）重癥病例的臨床表現(xiàn),流感病毒性肺炎。 季節(jié)性甲型流感（H1N1、H7N9和H3N2等）所致的病毒性肺炎主要發(fā)生于嬰幼兒、老年人、慢性心肺疾病及免疫功能低下者，2009年甲型H1N1流感還可在青壯年、肥胖人群、有慢性基礎疾病者和妊娠婦女等人群中引起嚴重的病毒性肺炎，部分發(fā)生難治性低氧血癥。人禽流感引起的肺炎?？砂l(fā)展成急性肺損傷或ARDS，病死率高。,2. 肺外表現(xiàn)。（1）心臟損害:心臟損傷不常見，主要有心

19、肌炎、心包炎?？梢娂∷峒っ福–K）升高、心電圖異常，而肌鈣蛋白異常少見，多可恢復。重癥病例可出現(xiàn)心力衰竭。（2）神經(jīng)系統(tǒng)損傷:包括腦脊髓炎、橫斷性脊髓炎、無菌性腦膜炎、局灶性神經(jīng)功能紊亂、急性感染性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。ǜ窳职屠C合征，Guillain-Barre syndrome）。（3）肌炎和橫紋肌溶解綜合征:在流感中罕見。主要癥狀有肌無力、腎功能衰竭，CK升高。危重癥患者可發(fā)展為多器官功能衰竭（MODF）和彌漫性血管內(nèi)凝

20、血（DIC）等，甚至死亡。,（三）并發(fā)癥1. 繼發(fā)細菌性肺炎。發(fā)生率為5-15%。流感起病后2-4天病情進一步加重，或在流感恢復期后病情反而加重，出現(xiàn)高熱、劇烈咳嗽。外周血白細胞總數(shù)和中性粒細胞顯著增多，以肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌等為主。 2. 其他病原菌感染所致肺炎。包括衣原體、支原體、嗜肺軍團菌、真菌等，對流感患者的肺炎經(jīng)常規(guī)抗感染治療無效時，應考慮到真菌感

21、染的可能。,二、影像學表現(xiàn),多數(shù)患者無肺內(nèi)受累。發(fā)生肺炎者影像學檢查可見肺內(nèi)斑片狀、多葉段滲出性病灶；進展迅速者，可發(fā)展為雙肺彌漫的滲出性病變或?qū)嵶?，個別病例可見胸腔積液。,三、實驗室檢查,（一）一般實驗室檢查。 1.外周血常規(guī)：白細胞總數(shù)一般不高或降低。 2.血生化：部分病例出現(xiàn)低鉀血癥,少數(shù)病例肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、肌酐等升高。,。（二）病原學相關檢查,主要包括病毒分離、病毒抗原

22、、核酸和抗體檢測。病毒分離為實驗室檢測的“金標準”；病毒的抗原和核酸檢測可以用于早期診斷；抗體檢測可以用于回顧性調(diào)查，但對病例的早期診斷意義不大。,1. 病毒核酸檢測：以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法檢測呼吸道標本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或氣管抽取物、痰）中的流感病毒核酸。病毒核酸檢測的特異性和敏感性最好，且能快速區(qū)分病毒類型和亞型，一般能在4-6小時內(nèi)獲得結果。2. 病毒分離培養(yǎng)： 從呼吸

23、道標本中分離出流感病毒。在流感流行季節(jié)，流感樣病例快速抗原診斷和免疫熒光法檢測陰性的患者建議也作病毒分離。,3. 病毒抗原檢測：快速抗原檢測方法可采用免疫熒光的方法，檢測呼吸道標本，使用單克隆抗體來區(qū)分甲、乙型流感，一般可在數(shù)小時以內(nèi)獲得結果。其他還有膠體金試驗，一般能在10-30 min獲得結果。對快速檢測結果的解釋應結合患者的流行病史和臨床癥狀綜合考慮：在非流行期，陽性篩查結果有可能是假陽性；在流行期，陰性的篩選檢測結果可能是假陰

24、性；這兩種情況均應考慮使用RT-PCR或病毒分離培養(yǎng)作進一步確認。,4. 血清學診斷：檢測流感病毒特異性IgM和IgG抗體水平。動態(tài)檢測的IgG抗體水平恢復期比急性期有4倍或以上升高有回顧性診斷意義。,五、 診斷,一、需要考慮流感的臨床情況（一）在流感流行時期，出現(xiàn)下列情況之一考慮是否為流感：1. 發(fā)熱伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸道癥狀。2. 發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重。3. 嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征。4. 老

25、年人（年齡≥65歲）新發(fā)生呼吸道癥狀，或出現(xiàn)原有呼吸道癥狀加重，伴或未伴發(fā)熱。5. 重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫。,（二）在任何時期，出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和/或咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關的流行病學史—如患者發(fā)病前7天內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)；與流感可疑病例共同生活或有密切接觸；從有流感流行的國家或地區(qū)旅行歸來等。,二、需要安排病原學檢查的病例 對出現(xiàn)以上情況的病例，可安排病原學檢查以求明確診斷。對于明確診斷

26、與否會對臨床處理產(chǎn)生影響的病例，宜積極安排病原學檢查。包括：需決定是否應及時啟動抗病毒治療的高危病例；是否確診對安排其他診斷檢查有影響的病例；需決策是否應用抗生素治療的病例；等待診斷結果來安排相應感染控制措施的病例；進行流行病學采樣調(diào)查的病例等。,三、確診標準 具有臨床表現(xiàn)，以下1種或1種以上的病原學檢測結果呈陽性者，可以確診為流感：（一）流感病毒核酸檢測陽性（RT-PCR方法）。（二）流感病毒快速抗原檢測陽性，需結合

27、流行病學史作綜合判斷。（三）流感病毒分離培養(yǎng)陽性。（四）急性期和恢復期雙份血清的流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。,四、重癥流感判斷標準流感病例出現(xiàn)下列1項或1項以上情況者為重癥流感病例。（一）神志改變：反應遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等。（二）呼吸困難和/或呼吸頻率加快：成人及5歲以上兒童＞30次/min；1歲-5歲＞40次/min；2月齡-12月齡＞50次/min；新生兒-2月齡＞60次/min。（三）嚴重嘔吐

28、、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)。,（四）少尿：成人尿量＜400ml/24hr；出現(xiàn)急性腎功能衰竭。（五）動脈血壓＜90/60 mmHg。（六）動脈血氧分壓（PaO2）＜60 mmHg或氧合指數(shù)（Pa＜300。（七）胸片顯示雙側或多肺葉浸潤影，或入院48小時內(nèi)肺部浸潤影擴大≥50%。（八）肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等酶水平迅速增高。（九）原有基礎疾病明顯加重，出現(xiàn)臟器功能不全或衰竭。,六、鑒別診斷,一、普通感冒

29、 流感的臨床癥狀無特殊性，易與普通感冒相混淆。通常，流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學史有助于鑒別；普通感冒的流感病原學檢測陰性，或可找到相應的感染病原證據(jù)。,表1 流感和普通感冒的主要區(qū)別與特點,二、其他類型上呼吸道感染 急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎。感染與癥狀主要限于相應部位。局部分泌物流感病原學檢查陰性。三、下呼吸道感染 急性氣管-支氣管炎相鑒別；合并肺炎時需要與其他肺炎，包括細菌性肺炎、

30、衣原體肺炎、支原體肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結核等相鑒別。四、其他非感染性疾病 流感還應與伴有發(fā)熱，特別是伴有肺部陰影的非感染性疾病相鑒別，如結締組織病、肺栓塞、肺部腫瘤等。,七、 治療,一、基本原則（一）根據(jù)病情嚴重程度評估確定治療場所。1. 住院治療標準（滿足下列標準1條或1條以上）：（1）妊娠中晚期婦女。（2）基礎疾病明顯加重，如：慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性腎功能不全、肝硬化等。

31、（3）符合重癥流感診斷標準。（4）伴有器官功能障礙。,2. 非住院患者居家隔離，保持房間通風。充分休息，多飲水，飲食應當易于消化和富有營養(yǎng)。密切觀察病情變化，尤其是老年和兒童患者。,（二）在發(fā)病36小時或48小時內(nèi)盡早開始抗流感病毒藥物治療。大多數(shù)研究證明早期治療療效更為肯定。（三）僅在流感繼發(fā)細菌性肺炎、中耳炎和鼻竇炎等時才有使用抗生素的指征。從1918年西班牙流感直至2009年甲型H1N1流感的研究都表明，流感繼發(fā)細菌性肺炎最

32、常見病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等，類似社區(qū)獲得性肺炎，可以選擇阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、二代或三代頭孢菌素或呼吸喹諾酮類。,（四）合理使用對癥治療藥物。與普通感冒不同，目前已有特異性抗流感病毒藥物。流感患者只要早期應用抗病毒藥物，大多不再需要對癥治療。如果使用，應提高針對性，不一定都用復方制劑。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林藥物以及其他水楊酸制劑，因為此類藥物與流感的肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥即Reye綜合征相關，偶可

33、致死。,二、抗流感病毒藥物治療,（一）應用指征。1.推薦使用：（1）凡實驗室病原學確認或高度懷疑流感、且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的成人和兒童患者，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴重程度，都應當在發(fā)病48小時內(nèi)給予治療。（2）實驗室確認或高度懷疑流感以及需要住院的成人和兒童患者，不論基礎疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)，如果發(fā)病48小時后標本流感病毒檢測陽性，亦推薦應用抗病毒藥物治療。,2. 考慮使用：（1）臨床懷疑流感存在并發(fā)癥高

34、危因素、發(fā)病＞48小時病情沒有改善和48小時后標本檢測陽性的流感門診患者。（2）臨床高度懷疑或?qū)嶒炇掖_認流感、沒有并發(fā)癥危險因素、發(fā)?。?8小時就診，但希望縮短病程并進而減低可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危險性，或者與流感高危并發(fā)癥患者有密切接觸史的門診患者，可以考慮使用抗病毒藥物治療。其中癥狀顯著且持續(xù)＞48小時的患者也可以從抗病毒治療獲益。,（二）藥物。1. 神經(jīng)氨酸酶抑制劑:作用機制是阻止病毒由被感染細胞釋放和入侵鄰近細胞，減少病毒在體內(nèi)的

35、復制。在我國上市的品種，即奧司他韋（Oseltamivir）和扎那米韋（Zanamivir），帕那米韋（Peramivir）。大量臨床研究顯示，神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療能有效緩解流感患者的癥狀，縮短病程和住院時間，減少并發(fā)癥，節(jié)省醫(yī)療費用，并有可能降低某些人群的病死率，特別是在發(fā)病48小時內(nèi)早期使用。,2. M2離子通道阻滯劑：阻斷流感病毒M2蛋白的離子通道，從而抑制病毒復制,但僅對甲型流感病毒有抑制作用。包括金剛烷胺（Amantadin

36、e）和金剛乙胺（Rimantadine）兩個品種,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應有神經(jīng)質(zhì)、焦慮、注意力不集中和輕度頭痛等，多見于金剛烷胺；胃腸道反應有惡心、嘔吐，大多比較輕微，停藥后可迅速消失。,,抗流感病毒藥物發(fā)展史,金剛烷胺在美國上市,1966年,1993年,金剛乙胺在美國上市,1999年5月,扎那米韋澳洲上市,1999年10月,奧司他韋在瑞士上市,2010年1月,帕拉米韋韓國上市,2014年3月,法匹拉韋在日本上市,非特異性抗病毒藥物,利巴韋林

37、： 廣譜抗病毒藥。體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長的作用。本品并不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導干擾素的產(chǎn)生。藥物進入被病毒感染的細胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉移酶，從而引起細胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復制與傳播受抑。,（三）關于耐藥、臨床用藥選擇和用法。,甲型流感病毒對M2離子通

38、道阻滯劑早有耐藥，目前我國和全球的監(jiān)測資料均表明幾乎100%的季節(jié)性甲型流感病毒（H1N1、H3N2）和2009年甲型H1N1流感病毒對烷胺類藥物耐藥；曾有報道超過80％的季節(jié)性甲型流感病毒（H1N1）對奧司他韋耐藥，但對扎那米韋仍然敏感；季節(jié)性甲型流感病毒（H3N2）、2009年甲型H1N1流感病毒對奧司他韋和扎那米韋仍然敏感。但是流感病毒容易產(chǎn)生變異而導致對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥。,三、重癥病例的治療,治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)

39、癥，并進行有效的 器官功能支持。（一）呼吸支持。 重癥肺炎是流行性感冒最常見嚴重并發(fā)癥，可以導致死亡。大約有30%的死亡病例中可見繼發(fā)性細菌性感染。常見的死亡原因有：呼吸衰竭、難治性休克和多器官功能衰竭。,1.氧療。 低氧血癥的患者，應及時提供氧療，保證脈搏氧飽和度（SpO2）＞90%。在一些特殊情況下，比如孕婦，SpO2 維持在92-95%以上。動態(tài)觀察患者的情況。若氧療后患者氧合未得到預期改善，呼吸

40、困難加重或肺部病變進展迅速，應及時評估并決定是否實施機械通氣，包括無創(chuàng)通氣或有創(chuàng)通氣。,2.機械通氣。 重癥流感病情進展迅速。從患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀到住院的時間為2-7 天，10-30%住院患者在住院當天或者住院1-2 天內(nèi)即轉到重癥監(jiān)護室（ICU）治療。在這些重癥患者中，肺部是最常受累的臟器之一，表現(xiàn)為迅速發(fā)展的重癥肺炎或者進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。,（1）無創(chuàng)正壓通氣。 嚴重的呼吸衰竭，特別是急

41、性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者中是否首選無創(chuàng)正壓通氣（non invasive ventilation, NIV）目前尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)。在COPD急性加重期、急性心源性肺水腫和免疫抑制的患者，NIV早期應用可以減少氣管插管和改善患者預后。,（2）有創(chuàng)機械通氣。 ①適應證：如呼吸窘迫、低氧血癥、常規(guī)氧療和無創(chuàng)通氣 失敗等具體標準。 ②有創(chuàng)機械通氣的設定。

42、 重癥流感患者引起的ARDS，通常采用肺保護性通氣策略：Ⅰ. 用小潮氣量進行通氣，潮氣量≤6 ml/kg。Ⅱ.初始治療適當使用較高濃度的吸入氧，根據(jù)脈搏/氧飽和度情況逐步降低氧濃度。Ⅲ.呼氣末正壓通氣（PEEP）：一般≤15 cmH2O，個別嚴重氧合障礙的患者可以＞20 cmH2O。Ⅳ.控制平臺壓≤30cmH2O。Ⅴ.對于難治性低氧患者，可考慮肺復張和俯臥位通氣。,（3）體外膜肺（extracorporeal membr

43、ane oxygenation，ECMO）。ECMO在成人ARDS的應用爭議較大。因流感病毒肺炎引起的重癥ARDS，當有創(chuàng)機械通氣支持不能改善氧合的情況下，ECMO可作為挽救和維持生命的呼吸支持措施，尤其在急性呼吸衰竭的因素能得到糾正的病例中，ECMO替代治療的應用價值更大。在2009新甲型H1N1流感病毒流行期間，國內(nèi)外都有使用ECMO成功救治嚴重氧和功能障礙的危重患者的報道。,（二）循環(huán)支持。 難治性休克屬于流感患者

44、最常見的死因之一。流感患者的休克多見于感染性休克，但也可見于心源性休克。流感病毒對心臟的直接損害比較少見，但有報道流感病毒導致心肌炎和心包炎；同時，流感病毒啟動促炎因子釋放，間接對心臟造成損害，使原有的心臟基礎疾病加重。在重癥流感病例，直接和間接的因素均可導致心源性休克。,1. 感染性休克治療。（1）重視早期液體復蘇。 一旦臨床診斷感染或感染性休克，應盡快積極液體復蘇，6小時內(nèi)達到復蘇目標： ①中心

45、靜脈壓（CVP）8-12 mmHg。 ②平均動脈壓＞65 mmHg。 ③尿量＞0.5 ml/kg/h。 ④中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）或靜脈血氧飽和度（SvO2）＞70%。（2）血管活性藥物、正性肌力藥物。 去甲腎上腺素及多巴胺均可作為感染性休克治療首選的血管活性藥物。（3）對于依賴血管活性藥物的感染性休克患者，可應用小劑量糖皮質(zhì)激素。（4）ARDS并休克時，

46、一是要積極地抗休克治療，二是要高度重視液體管理, 在保證循環(huán)動力學穩(wěn)定情況下，適當負平衡對患者有利。,（三）腎臟支持。 流感重癥患者中，腎臟也是常受累的器官，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，多為腎前性和腎性因素引起。急性腎功能衰竭讓患者的死亡率增加10-60%。,（四）糖皮質(zhì)激素治療。 糖皮質(zhì)激素治療重癥流感患者，目前尚無循證醫(yī)學依據(jù)。對感染性休克需要血管加壓藥治療的患者可以考慮使用小劑量激素。在流感病毒感染的患者，

47、全身大劑量的激素會帶來嚴重的副作用，如繼發(fā)感染和增加病毒的復制。因此，僅在動力學不穩(wěn)定時使用，一般的劑量為氫化考的松200-300 mg/d，甲基潑尼松龍80-120 mg/d。,（五）其他支持治療。 流感病毒除了累及肺、心和腎，還可能累及全身其他臟器系統(tǒng)，如腦膜和神經(jīng)肌肉等。此外，炎癥反應可導致多器官功能障礙綜合征（MODS），也是患者死亡的主要原因。出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應支持治療。在重癥流感病例，要重視營養(yǎng)支

48、持，注意預防和治療胃腸功能衰竭。糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，尤其是電解質(zhì)的紊亂及代謝性酸中毒。,四、中醫(yī)治療,（一）輕癥。1.風熱犯衛(wèi)。 基本方藥：銀花、連翹、桑葉、菊花、炒杏仁、浙貝母、荊芥、牛蒡子、蘆根、薄荷（后下）、生甘草。2.風寒束表。 基本方藥：炙麻黃、炒杏仁、桂枝、葛根、炙甘草、羌活、蘇葉。3.熱毒襲肺。 基本方藥：炙麻黃、杏仁、生石膏（先煎）、知母、蘆根、牛蒡子、浙貝母、金銀花、青蒿、薄荷、

49、瓜蔞、生甘草。,八、 預防,季節(jié)性流感在人與人間傳播能力很強，與有限的有效治療措施相比積極防控更為重要。一、加強個人衛(wèi)生知識宣傳教育（一）保持室內(nèi)空氣流通，流行高峰期避免去人群聚集場所。（二）咳嗽、打噴嚏時應使用紙巾等，避免飛沫傳播。（三）經(jīng)常徹底洗手，避免臟手接觸口、眼、鼻。（四）流行期間如出現(xiàn)流感樣癥狀及時就醫(yī)，并減少接觸他人，盡量居家休息。,二、機構內(nèi)暴發(fā)流行的防控 當流感已在社區(qū)流行時，同一機構內(nèi)如在7

50、2小時內(nèi)有二人或二人以上出現(xiàn)流感樣癥狀就應警惕，積極進行病原學檢測。一旦確診應要求患者入院治療或居家休養(yǎng)，搞好個人衛(wèi)生，盡量避免、減少與他人接觸。當確認為機構內(nèi)暴發(fā)后，應按《傳染病防治法》及《突發(fā)公共衛(wèi)生應急條例》的有關規(guī)定來執(zhí)行。,三、接種流感疫苗 接種流感疫苗是其他方法不可替代的最有效預防流感及其并發(fā)癥的手段。疫苗需每年接種方能獲有效保護，疫苗毒株的更換由WHO根據(jù)全球監(jiān)測結果來決定。,四、抗病毒藥物預防