stat3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展 綜述

1、STAT3抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展抑制劑及其抗腫瘤活性研究進展摘要信號轉導與轉錄激活因子（STATs）是一類發(fā)揮信號轉導和轉錄因子調節(jié)作用的蛋白質家族，它們可以作為信號轉導分子和轉錄調節(jié)因子參與到細胞因子和生長因子對于正常細胞的調控作用中。STATs的異常激活，特別是STAT3激活，和多種人類惡性腫瘤相關聯(lián)。信號轉導和轉錄激活因3(STAT3)為細胞內重要的信號轉導蛋白，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，抑制STAT3的過度的表達為治療腫瘤

2、的手段之一。分別從肽和擬肽類、天然產物類以及虛擬篩選技術發(fā)現(xiàn)的小分子這幾個方面對目前已報道的STAT3抑制劑的抗腫瘤活性及其構效關系的研究進展進行綜述。關鍵詞信號轉導和轉錄激活因子3抗腫瘤活性構效關系；展望前言信號轉導和轉錄激活因子(signaltransduceractivatoftranion，STAT)家族為一類既具信號傳導功能又有轉錄活化功能的胞漿蛋白，可與不同的細胞因子受體結合，并將胞外信號傳遞至細胞核內，從而引發(fā)相應靶基因的

3、轉錄。作為STAT家族成員之一的STAT3因具有多種重要作用(如可調節(jié)細胞生長、分化和程序性死亡以及血管形成等)而備受研究人員關注。近來研究顯示，在正常生理狀態(tài)下，STAT3蛋白的激活受到嚴格控制而在多種腫瘤(如乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腦瘤、非小細胞肺癌及各種白血病等)的細胞中均可見該蛋白過度激活且呈高水平表達[1]。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用RNA干擾技術，可抑制結腸癌細胞中STAT3的

4、表達，促進結腸癌細胞凋亡。由此證實，人類STAT3可作為癌癥治療的重要靶點[2]，原因是STAT3被激活后可產生免疫抑制作用，抑制STAT3的過度表達不僅能阻斷腫瘤細胞的過度增殖，還可增強機體對腫瘤的免疫能力。機制研究顯示，STAT3為表皮生長因子受體(EGFR)信號傳導途徑、由白介圖2PpYL在STAT3信號轉導過程中，STAT3蛋白上的磷酸酪氨酸殘基不斷地由gp130、白血病抑制因子受體(LIFR)、白介素10受體(IL10R)和粒

5、細胞集落刺激因子受體(GCSFR)補給，且該補給以上述受體與STAT3蛋白上的SH2結構域結合為前提。而研究還發(fā)現(xiàn)，這些受體蛋白上均有一相同序列YXXQ(“Y”代表酪氨酸殘基，“Q”代表谷氨酰胺殘基)。由此，Ren等[6]從gp130的磷酸化蛋白中發(fā)現(xiàn)了另一STAT3抑制劑pYLPQTV(圖3，其中“V”代表纈氨酸殘基)，該肽分子可有效抑制STAT3與DNA結合，IC50為0.15μmolL－1。圖3pYLPQTV此外，研究人員還以ST