臨床科研設(shè)計方案

1、2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,臨床科研設(shè)計方案,四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院臨床流行病學(xué)教研室、兒科學(xué)教研室,萬朝敏,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,,,,設(shè)計和實施,結(jié)論,研究問題自然界的真實性,研究計劃 研究的真實性,研究實施研究中的發(fā)現(xiàn),,,design,

2、implement,,,infer,infer,科研設(shè)計、實施及結(jié)論過程*,*Diagram from Designing Clinical Research S. Hulley, S Cummings,ERRORS,,,ERRORS,,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,前言,保證研究的真實性和可靠性，設(shè)計和實施同等重要。沒有哪種統(tǒng)計方法能挽救瑕疵設(shè)計的真實

3、性和可靠性。,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,臨床科研設(shè)計方案論證強度的影響因素,隨機化 randomization對照 control時向 direction盲法 blinding,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隨機 Randomization,每一參與者有同

4、等的機會接受干預(yù)措施，使已知和未知的影響因素一致減少研究者和被研究者的主觀干擾,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,方法,簡單隨機分層隨機區(qū)組隨機系統(tǒng)隨機抽樣多級隨機抽樣半隨機,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,分層隨機,選擇影響治療結(jié)果的因素作為分層變量分層不宜過多,一層組數(shù)

5、為4，兩層組數(shù)為16每組最好大于50例，精確性好 避免調(diào)整基線,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,分層隨機與分層分析,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,區(qū)組隨機法,對照組和治療組比例相同時間影響因素少使用靈活-區(qū)組可大可小,2024/3/24,clinical study desig

6、n for postgraduate 2003,隨機的特點,基線一致性, 避免選擇性偏倚等量原則,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,使用隨機原則時應(yīng)避免的幾點,半隨機無隱匿（non-concealment）的方法，減少測量偏倚自我管理分配程序非正規(guī)的隨機和無監(jiān)督的分配方法,2024/3/24,clinical study design for postgr

7、aduate 2003,有關(guān)隨機的錯誤概念,把“隨意”當(dāng)作“隨機”隨機確保研究組的可比性基線之間的差異是隨機失敗的標(biāo)志“隨機”可以檢驗非隨機分配的治療研究是不可靠的,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,臨床科研設(shè)計方案論證強度的影響因素,隨機化 randomization對照 control時向 direction盲法 blindin

8、g,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,對照,比較組間的差異類型： - 同期對照 (concurrent control) 隨機 非隨機 - 自身對照 (self control) 同期 不同期,2024/3/24,clinical study design for

9、 postgraduate 2003,- 歷史對照 (historical control) 非隨機，非同期 偏倚多- 配對對照 （matching）,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,臨床科研設(shè)計方案論證強度的影響因素,隨機化 randomization對照 control時向 direction盲法 blinding

10、,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,研究時向,前瞻性 Prospective study 時點 Point 回顧性Retrospective study,,,,,研究時點,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,臨床科研設(shè)計方案論證強度的影響因素,隨機化 randomization對照

11、 control時向 direction盲法 blinding,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,,盲法 blinding,避免測量性偏倚（主觀指標(biāo)）避免研究者和被研究者的影響隨機分配為盲法評定奠定基礎(chǔ),2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,2024/3/24,

12、clinical study design for postgraduate 2003,隨機臨床試驗研究（Randomized Clinical Trial）,開始,隨機分配,,,研究人群,,,,試驗,,對照,,,,,,,,,疾病/結(jié)果-,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果-,現(xiàn)在,,,,,,測量對比結(jié)果,,,,,將來,,R,,,,,,,,,研究指向,2024/3/24,clinical study design for post

13、graduate 2003,隨機對照研究,,,結(jié)果指向,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隨機對照研究要考慮的問題！??！,研究人群的確定效能和有效性（efficacy and effectiveness)終點指標(biāo)的選擇（end-points)觀察期的確定（follow-up） 治療意向分析 （intention to treat analysis）而不是（

14、explanatory analysis) 醫(yī)德問題,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,研究人群,General populationExperimental population

15、(10.7%) Unwilling Eligibility criteriaStudy population (7.6% ) Uneligible EnrollmentStudy sample

16、 (3.1%) Unwilling Randomized (2%) Death, Dropped out Completed Study,,,,,,,,,Ann

17、 Intern Med 1993;119:36-41,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,符合標(biāo)準(zhǔn)（納入、診斷標(biāo)準(zhǔn)）,,非典型病例有合并癥等,排除不愿意參加者,,潛在的志愿者偏倚？社會因素（特殊人群）,排除不合作者,重癥？或其他原因,,RCT的研究人群是高度選擇的人群,2024/3/24,clinical study design for postgraduat

18、e 2003,效能和有效性（efficacy and effectiveness),效能（efficacy） 在“理想”環(huán)境中的效果，本身的效能 有效性（effectiveness) 在“實際”環(huán)境中的效果，受到各種因素的影響，如：病人的依從性、經(jīng)濟、實用性、副作用等等。,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,終點指標(biāo)的選擇（end-poi

19、nts),客觀指標(biāo)、終點指標(biāo)盲法判斷觀察期的確定（follow-up）隨訪時間要合適。既要避免浪費人力物力又要避免因觀察時間過短的假陰性結(jié)果。,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,治療意向分析 （intention to treat analysis）,,,Sample,Sample,,,,,,,Drop out,Cross over,Drop out,An

20、alysis according to treatment assigned,population,population,,,Drop out,,,,Cross over,,Drop out,Analysis according to treatment received,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,醫(yī)德問題,2024/3/24,clinical study

21、 design for postgraduate 2003,RCT的優(yōu)缺點,1. 因果關(guān)系中最強的研究2. 盡可能的限制混雜因素（知道和不知的因素）3.內(nèi)部真實性好4.可以盲法5. 統(tǒng)計效率高6.治療性研究的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計方案,外部真實性差（納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格的計劃） 花費高費時 研究問題窄 醫(yī)德 實施及管理困難志愿者偏倚,2024/3/24,clinical study design for postgrad

22、uate 2003,交叉試驗 Crossover studies,開始,隨機分配,,,,,A,,B,,,,,,,,,結(jié)果-,結(jié)果+,結(jié)果+,結(jié)果-,洗脫期,,R,,,,,,,,研究人群,,,,,,,,,,,A,B,,,,,,,,,,,,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,結(jié)果+,結(jié)果-,,隨機選擇方案,,,研究指向,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,配對卡方,,,結(jié)果指向,20

23、24/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Crossover Design,優(yōu)點樣本量減少自我對照減少偏倚都治療無醫(yī)德問題可隨機，可盲法缺點疾病過程有變化變量受限洗脫期時間確定困難,(不能用于易治愈的疾病),2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隊列研究Cohort study,開始,測量分

24、類,,,研究人群,,,,,危險因素+,,危險因素-,,,,,,,,,疾病/結(jié)果-,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果-,現(xiàn)在,,,,,已有病,,無病,,測量對比結(jié)果,,,,,將來,,,,,,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隊列研究Cohort Study,時向： - 前瞻性 Prospective - 回顧性Retrospective

25、 - 回顧-前瞻 Longitudinal隊列類型 - 固定的隊列：確定隊列后不再有新成員加入。如急性心肌梗塞的病人；爆炸后的生存者；HIV感染母親生產(chǎn)的孩子 - 開放隊列：允許隊列中的個體進入或退出，動態(tài)人群,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,歷史隊列研究,開始,測量分類,,,研究人群,,,,,危險因素+,,危險因素-,,,

26、,,,,,,疾病/結(jié)果-,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果+,疾病/結(jié)果-,現(xiàn)在,已有病,,無病,,測量對比結(jié)果,,,,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Cohort Study DesignDirectionality,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Time,,2024/3/24,cli

27、nical study design for postgraduate 2003,Relative Risk,Incidenceexp= A/A + B,Incidenceunexp = C/C + D,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,COHORT STUDY EXAMPLE,口服避孕藥與深靜脈血栓(DVT)形成的關(guān)系. OUTCOME (DVT

28、) Yes NoExposed ( on oral contraceptive ) 41a 9996b 10037a+b Not exposed (not on o.c.) 7 c 10009d 10016c+d RR=a/a+b / c /c+d =41/10037 / 7/10016=

29、5.8=6* numbers to indicate the possibility of a real association between exposure and outcome. However, the possibility of biases very often arises.,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Cohort Study De

30、signPotential Biases,檢測偏倚 兩組檢測不一致，不能采用同樣的方式，客觀地在暴露和非暴露中測量暴露和結(jié)果信息偏倚兩組獲得信息不一致無應(yīng)答或失訪，隨訪時間不足不能控制對照組的混雜因素,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Cohort Study,Strengths暴露因素少的可得到結(jié)果,因-果時相關(guān)系清楚單個暴露多種結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)短

31、暫時間的結(jié)果直接測量發(fā)病率因果關(guān)系強無醫(yī)德問題確定自然病程可配對、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，管理容易,Weaknesses不宜用于少見病研究花費高要求隨訪率高暴露存在混雜因素對照難確定，不能隨機，盲法， 歷史對照暴露和結(jié)果不可靠,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隨機對照與隊列研究區(qū)別,前瞻隨機分配幾乎不能用于臨床病因?qū)W研究治療性研究的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計方案

32、給予暴露（治療）分析結(jié)果,前瞻或回顧等不是隨機分配而是自然形成的隊列病因?qū)W研究中論證強度較高的設(shè)計觀察暴露后的結(jié)果,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,前-后對照研究before-after studies,開始,,,A,,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,洗脫期,,,,研究人群,,,,,,B,,,,,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,,2024/3/24,clinical stud

33、y design for postgraduate 2003,前-后對照研究（before-after study),兩種措施在兩個階段進行可以是同一個體或不同個體前瞻或回顧-前瞻,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,不同個體前后研究歷史性對照,A,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,過去,,,,,,,,,現(xiàn)在,,B,,,,,,將來,2024/3/24

34、,clinical study design for postgraduate 2003,前-后對照研究優(yōu)缺點,優(yōu)點每一病人同時治療樣本量減少自我對照減少偏倚都治療無醫(yī)德問題缺點兩階段疾病的可比性有變化洗脫期時間病情可能加重,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,交叉試驗與前后研究區(qū)別,前瞻隨機分配為兩組同期對比,前瞻或其他不是隨機分配但可以隨機選

35、擇方案不同期前后對比（一組）,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,病例-對照研究（Case control study）,開始,測量對比,,,Case 有病/結(jié)果,危險因素+,過去,,,,,Control 無病/無結(jié)果,危險因素-,危險因素-,危險因素+,,,,,,,,,現(xiàn)在,,,,,,回顧性,2024/3/24,clinical study design f

36、or postgraduate 2003,病例對照研究的基本要求,病例與對照的確定診斷手段一致、病例的確定應(yīng)是確診病人病例與對照來源人群應(yīng)同源病例與對照的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)一致,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,Case-Control StudyInterpretation,,OR =,acbd,,,,任何影響病例組和對照組的暴露比都將造成偏倚.,202

37、4/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,CASE CONTROL EXAMPLE -SMOKING & LUNG CANCER,DISEASECasesControlsEXPOSURE Yes a bEXPOSURE No c dOdds Ratio = ad/bc(1 = no associat

38、ion, > 1 = possible association, < 1 = protective effect)DISEASECasesControls (lung cancer)EXPOSUREYes 56 230(smoking)No 7 246The odds ratio would theref

39、ore be 56 x 246 = 13776 = 8.6. 7 x 230 1610,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,優(yōu)點,研究稀少病種和潛伏期長的疾病的暴露與結(jié)果間關(guān)系最合適的研究方案，確定潛在因果關(guān)系 不需要隨訪，

40、結(jié)果已很好的定義適用于潛伏期長的疾病病例數(shù)需要的少，（比橫斷面研究）省錢，省時提出假說無醫(yī)德問題同時研究多個危險因素，有幾個假說,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,缺點,病例的選擇容易出現(xiàn)偏倚對照與病例的人群來源不一致。暴露可能與生存率有關(guān)而不是疾病的發(fā)生不能計算患病率、發(fā)病率、相對危險度，因果關(guān)系不清短暫的關(guān)系很難確定存在生存率偏倚、樣本偏

41、倚，以及各種測量偏倚，共75種,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,病例對照研究的偏倚舉例,不易明確的確定對照組有時不能采用同樣的方式，客觀地在病例組和對照組測量暴露和結(jié)果回憶偏倚等,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,減少樣本偏倚,配對 Matching人群樣本 – 人群登記選擇對照

42、 – 隨機撥號 – 鄰居對照 多個對照病例和對照的發(fā)病率最好與一般人群中相似,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,減少測量偏倚,盲詢問者 – Case/Control Status – Risk Factors盲病人和對照 – Case/Control Status:,2024/3/24,clinical study design for postg

43、raduate 2003,病例對照研究與回顧性隊列研究區(qū)別,不能確定因果關(guān)系首先確定結(jié)果（病例）,因果關(guān)系時向清楚首先確定暴露（病因）,,,,,？,？,,,,,暴露,疾病,,,,,？,？,,,開始,開始,疾病,暴露,,病例對照研究,回顧性隊列研究,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,橫斷面研究cross-sectional survey,開始,測量,,,研究人群

44、,,,,,無病,,有病,,,,,,,,,危險因素-,危險因素+,危險因素+,危險因素-,時點,,,,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,橫斷面,隨機選擇、適宜應(yīng)答率真實性和重復(fù)性,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,橫斷面研究Cross-Sectional study,測量：在同一時間內(nèi)

45、，檢查結(jié)果與危險因素等暴露因素的關(guān)系得到患病率（Prevalence）容易、快捷、便宜、無醫(yī)德問題不能說明因果關(guān)系，只能表明聯(lián)系回憶偏倚，混雜因素分布不均勻、樣本不等形成假說,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,優(yōu)點,無隨訪時間（時點）是唯一可得到患病率的研究類型假說的形成前瞻性隊列研究的開始 prospective cohort study,202

46、4/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,缺點,只能建立因果聯(lián)系時相關(guān)系不清楚不使用于發(fā)病率低的疾病,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,敘述性研究（descriptive study）,結(jié)果,,,,病因+,病因-,,,研究方向,2024/3/24,clinical study design for p

47、ostgraduate 2003,敘述性研究（descriptive study）,措施/病因,,,,結(jié)果+,結(jié)果-,,研究方向,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,敘述性研究（descriptive study）,個案報道或病歷報道（case report or case series)詳細(xì)描述單個病例或多個病例的特點目的：用于少見病例、新發(fā)現(xiàn)、教學(xué)等新治

48、療方案的嘗試、預(yù)試驗等不是研究無對照一般不能說明因果關(guān)系,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,病歷報道有時可以提示病因聯(lián)系或提供強的證據(jù),結(jié)果很少并且具有特點暴露因素去除，情況改善，再暴露，再出現(xiàn)脫發(fā)與乙肝疫苗基因治療持久的媒介媒介的結(jié)果和靶器官的毒性作用.基因治療明顯改善預(yù)后如AIDS病治療,2024/3/24,clinical study

49、design for postgraduate 2003,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,,強,弱,2024/3/24,clinical stud

50、y design for postgraduate 2003,研究目的與研究設(shè)計的選擇,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,研究課題的設(shè)計,臨床觀察視力差和戴眼鏡似乎與缺乏胡蘿卜素有關(guān)科學(xué)理論視紫質(zhì)的形成需要胡蘿卜素，視黃醛與夜間視力有關(guān)假說視力的好壞與進食胡蘿卜的量有關(guān),2024/3/24,clinical study design for postgr

51、aduate 2003,病例-對照研究,開始,測量對比,,,Case 視力差組,食胡蘿卜多,過去,,,,,Control 視力好組,食胡蘿卜少,食胡蘿卜少,食胡蘿卜多,,,,,,,,,現(xiàn)在,,,,,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,橫斷面研究,開始,測量,,,選定人群,,,,,視力好,,視力差,,,,,,,,,胡蘿卜多膳食,時點,,,,,胡蘿卜少膳食,胡蘿卜多

52、膳食,胡蘿卜少膳食,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隊列研究,開始,測量分類,,,研究人群,,,,,食多胡蘿卜,食少胡蘿卜,,,,,,,,,視力差,視力好,視力好,視力差,現(xiàn)在,,,,,視力差,,,測量對比結(jié)果,,,,,將來,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,隨機對照,開始,隨機分配,,,

53、研究人群,,,,,食多胡蘿卜,食少胡蘿卜,,,,,,,,,視力差,視力好,視力好,視力差,現(xiàn)在,,,,,視力差,,,測量對比結(jié)果,,,,,將來,2024/3/24,clinical study design for postgraduate 2003,幾點說明,所有的設(shè)計都有優(yōu)缺點選擇最適合研究問題的設(shè)計盡量避免劣勢最大限度的保證真實性和可靠性嚴(yán)格地計劃每一細(xì)節(jié)過程設(shè)計Overlap,2024/3/24,clinical st

54、udy design for postgraduate 2003,References,Robert H.Fletcher ect Clinical Epidemiology. The essentialsRCT: 1. Pocock, S.J. Statistical Aspects of Clinical Trial Design. The Statistican, 31:1-18,1982. 2. Yus