臨床科研設(shè)計—診斷

1、主講內(nèi)容,第一講 臨床研究概述第二講 臨床研究設(shè)計第三講 臨床研究質(zhì)控第四講 診斷研究第五講 治療研究第六講 病因研究第七講 預(yù)后研究,主講內(nèi)容,第一講 臨床研究概述第二講 臨床研究設(shè)計第三講 臨床研究質(zhì)控第四講 診斷研究第五講 治療研究第六講 病因研究第七講 預(yù)后研究,診斷研究的重要性,診斷研究：建立診斷新方法，評價現(xiàn)有診斷方法是正確認(rèn)識診斷試驗臨床價值的基礎(chǔ)如：CEA初期認(rèn)為結(jié)腸癌特異，后證實并非如此是

2、臨床上正確選擇診斷試驗的依據(jù)診斷疾?。号懦酶哽`敏試驗，肯定用高特異試驗判斷輕重：既能判有無，又能判輕重篩查疾?。红`敏而特異，且簡單易行判斷療效：易重復(fù)對比隨訪疾病：重復(fù)性好，即精密度高估計預(yù)后：與預(yù)后密切相關(guān),63篇論文沒有回答好一個問題,,診斷試驗研究設(shè)計模式,診斷研究：研究對象,病例組應(yīng)具代表性，包括該病的各種臨床狀態(tài)：輕、中、重型早、中、晚期典型與非典型治療與未治療并發(fā)病有或無對照組應(yīng)確無該病的其他病例，

3、且包括易與該病混淆的疾病研究對象應(yīng)為同期連續(xù)樣本，或隨機抽樣，不能由研究者隨意選擇,診斷研究：診斷金標(biāo)準(zhǔn),選擇當(dāng)前公認(rèn)的最可靠的診斷方法為參照標(biāo)準(zhǔn)病理診斷（組織學(xué)、尸檢）手術(shù)診斷公認(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（如急性風(fēng)濕熱的Jones標(biāo)準(zhǔn)）診治指南（共識意見）臨床隨訪得出的肯定診斷不同的研究應(yīng)選不同的標(biāo)準(zhǔn)，如腫瘤應(yīng)選病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)選擇不當(dāng)，將分組錯誤導(dǎo)致錯分偏倚,診斷研究：樣本估算,要達(dá)到有統(tǒng)計學(xué)意義的最小樣本，按公式計算

4、 n：所需樣本大小 ua：正態(tài)分布中累積概率為a/2的Ｕ值（u0.05=1.96） ?：允許誤差，一般定在0.05~0.10 p：靈敏度(計算病例組樣本)或特異度(計算對照組樣本),診斷研究：進(jìn)行試驗,獲取診斷試驗相關(guān)的定量或定性數(shù)據(jù)盲法判定結(jié)果：要求判定試驗結(jié)果者不知道研究對象被金標(biāo)準(zhǔn)判分為“有病”或“無病” 可以減少人為的主觀偏差，保證結(jié)果的真實性如不使用盲法，在遇到可疑結(jié)果時，“有

5、病”者可能判為陽性，“無病”者可能判為陰性,正常參考值的確定,1、均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法凡超出平均值加減2個標(biāo)準(zhǔn)差范圍者為異常要求數(shù)據(jù)為正態(tài)分布，分布兩側(cè)的2.5%為異常2、百分位數(shù)法取95%的測定值為正常范圍：2.5%~97.5%、5%~100%、0~95%不要求數(shù)據(jù)正態(tài)分布，但誤差較大，樣本應(yīng) >120例3、ROC曲線法繪制ROC曲線確定最佳臨界值,診斷試驗：評價指標(biāo),根據(jù)試驗結(jié)果列出四格表，計算診斷試驗評價指標(biāo)

6、靈敏度=a/(a+c) ；特異度=d/(b+d)；準(zhǔn)確度=(a+d)/N；陽性預(yù)測值=a/(a+b)；陰性預(yù)測值=d/(c+d) ；患病率=(a+c)/N；陽性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]；陰性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)],診斷試驗評價指標(biāo)的意義,診斷試驗真實性的評價指標(biāo)靈敏度（Sensitivity）特異度（Specificity）預(yù)測值（Predictive value）似然比（

7、Likelihood ratio）診斷試驗精確性的評價指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation）變異系數(shù)（Coefficient of variability）觀察符合率與卡帕值（Kappa）,評價指標(biāo)的意義：靈敏度,診斷試驗在病例組的陽性率（真陽性率）漏診率 = 假陰性率 = 1– 靈敏度越靈敏的試驗漏診越少高靈敏度試驗適用于：漏診可能造成嚴(yán)重后果者為了排除某項診斷（陰性結(jié)果時）篩選無癥狀的早期病人,評價指

8、標(biāo)的意義：特異度,診斷試驗在對照組的陰性率（真陰性率）誤診率 = 假陽性率 = 1 – 特異度越特異的試驗誤診越少高特異度試驗適用于：誤診會導(dǎo)致患者精神或肉體嚴(yán)重?fù)p害時為了肯定某項診斷（陽性結(jié)果時）,靈敏度和特異度的關(guān)系,理想的診斷試驗：靈敏度和特異度均100%靈敏度100%：一個不漏（不漏診一個病人）特異度100%：一個不錯（不誤診一個病人）實際的診斷試驗：靈敏度和特異度反向變化,,,,,,,d,c,a,b,C2,C1

9、,C3,,0 ∞ AFP（實際）,,,肝癌,,非肝癌,,,,,C1,,,肝癌,,非肝癌,0 ∞ AFP（理想）,,不同陽性界值時的靈敏度和特異度,不同CPK水平為陽性界值時診斷心梗的靈敏度和特異度,選擇最佳陽性界值：ROC曲線

10、,受試者工作特性曲線（ROC曲線）(Receiver operator characteristic curve)真陽性率和假陽性率作圖所得的曲線表示靈敏度和特異度的關(guān)系最佳陽性界值：最靠近左上角的一點假陰性和假陽性之和最小準(zhǔn)確度最高錯判最少,CPK受試者工作特性曲線,,,,,,,靈敏度,特異度,ROC曲線對診斷試驗的評估價值,ROC曲線是一種全面、準(zhǔn)確評價診斷試驗的非常有效方法，可用來比較兩種或兩種以上的診斷試驗的診

11、斷效率：直觀法曲線下面積（Area under curve, AUC）AUC與診斷準(zhǔn)確度高低高：0.90-1.00=excellent (A)中：0.80-0.89=good (B) ；0.70-0.79=fair (C)低：0.60-0.69=poor (D) ；0.50-0.59=fail (E),ROC曲線評價診斷試驗,AUCDBIL: 0.801TBIL: 0.594,,DBIL>TBIL,ROC曲線評價診

12、斷試驗,CUT OFF POINTS9.65（0.787，0.769）,評價指標(biāo)的意義：預(yù)測值,陽性預(yù)測值（Positive predictive value）：陽性結(jié)果時患病的概率陰性預(yù)測值（ Negative predictive value）：陰性結(jié)果時無病的概率靈敏度越高，陰性預(yù)測值越高特異度越高，陽性預(yù)測值越高患病率對預(yù)測值的影響比靈敏度和特異度更明顯,患病率對預(yù)測值的影響,酸性磷酸酶診斷前列腺癌的靈敏度70%，特異

13、度90%，在不同人群的陽性預(yù)測值差別很大一般人群（發(fā)病率1/10萬）：0.4%75歲以上男性（發(fā)病率500/10萬）：5.6%有前列腺結(jié)節(jié)者（發(fā)病率50 000/10萬）：93.0%一項診斷試驗臨床應(yīng)用滿意，用于普查就不滿意高特異度試驗（高陽性預(yù)測值）用于低發(fā)病人群，將有大量假陽性高靈敏度試驗（高陰性預(yù)測值）用于高發(fā)病人群，將有大量假陰性,評價指標(biāo)的意義：似然比,陽性似然比：病例組陽性率（真陽性率）與對照組陽性率（假陽性率）

14、之比公式：[ a / (a+c) ] / [ b / (b+d) ] 含義：陽性結(jié)果時判對是判錯的多少倍陰性似然比：病例組陰性率（假陰性率）與對照組陰性率（真陰性率）之比公式：[ c / (a+c) ] / [ d / (b+d) ] 含義：陰性結(jié)果時判錯是判對的多少倍,似然比的價值與特點,同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)非常穩(wěn)定，不受患病率的影響連續(xù)數(shù)據(jù)可分段計算似然比，避免簡單的定為陽性或陰性應(yīng)用時需將似然比轉(zhuǎn)換成

15、率可用于計算某一個體患者患病的可能性工作中要選擇陽性似然比高的診斷試驗,似然比的應(yīng)用舉例,某女性患者，45歲，因典型的心絞痛樣胸痛就診，問患冠心病的可能性有多大？查文獻(xiàn)得知，45歲女性的冠心患病率為1%；典型心絞痛來自冠心病的似然比為100驗前比 = 驗前概率/（1-驗前概率）=0.01/(1-0.01)=0.01驗后比 = 驗前比×似然比=0.01 ×100 = 1驗后概率 = 驗后比/（1+驗后比）=

16、1/（1+1）= 50%患者因提供了典型心絞痛病史后，患冠心的概率從1%上升到50%,似然比的應(yīng)用舉例,該患者接著做心電圖運動試驗，ST段壓低2.2 mm，問患冠心病的可能性又有多大？查文獻(xiàn)得知， ST段壓低2.2 mm 的似然比為 11驗前比 = 驗前概率/(1-驗前概率)=0.5/(1-0.5) = 1驗后比 = 驗前比×似然比 = 1 ×11 = 11驗后概率 = 驗后比/(1+驗后比)=11 /(1

17、+11)= 91%患者做心電圖運動試驗后，患冠心的概率從50%升到91%,似然比的應(yīng)用步驟,從文獻(xiàn)中找出某一癥狀、體征、診斷試驗或聯(lián)合檢測的似然比，并確定其可行性從文獻(xiàn)查閱或估計病人的驗前概率（患病的可能性，即患病率）依次按公式計算驗前比→驗后比→驗后概率前一個診斷試驗的驗后概率是后一個診斷試驗的驗前概率重復(fù)上述過程，直到最后一個診斷試驗的驗后概率，即為病人患該病的最后概率,似然比的應(yīng)用舉例,18歲女性，病史及血常規(guī)示缺鐵性貧

18、血的可能性為20%，測血清鐵蛋白為40?g/L?；既辫F性貧血的可能性多少？以<12?g/L臨界點，診斷缺鐵性貧血為靈敏度為65%，特異度為99%陰性似然比 =（1-靈敏度）/ 特異度）= 0.35/0.99 = 0.35驗前概率 = 20%，驗前比 = 20/80 = 0.25驗后比 = 驗前比×似然比 = 0.25 ×0.35 =0.0875驗后概率 = 驗后比 /（1+ 驗后比）= 0.875 /

19、 1.875 = 8%按血清鐵蛋白分段計算似然比，35~44?g/L段似然比為 2，最后計算驗后概率為 33%,精確性評價指標(biāo)：Kappa值,觀察一致率（po）：如甲乙兩個醫(yī)生閱讀100張胸片，診斷結(jié)果有多少是一致的。機遇一致率（pc）：其中甲醫(yī)生不讀片，采用擲錢幣的方法確定胸片的診斷，也有部分診斷與乙醫(yī)生相符。非機遇一致率：100%－機遇一致率（%）實際一致率：觀察一致率－機遇一致率Kappa值：實際一致率 / 非機遇一致率

20、,Kappa值計算舉例,甲乙兩醫(yī)生閱讀同樣100張胸片的診斷結(jié)果及其一致性分析,Kappa值與一致性強度,如何提高診斷試驗的效率,選擇高危人群應(yīng)用診斷試驗患病率越高，陽性預(yù)測值越高采用聯(lián)合檢測試驗平行試驗（Parallel tests）：同時做幾項診斷試驗，只要一項陽性即判為陽性，均為陰性才判為陰性系列試驗（Serial tests）：同時做幾項診斷試驗，均為陽性判為陽性，否則為陰性,平行聯(lián)合檢測試驗,可提高診斷的靈敏度適用于

21、下列情況：急需作出診斷：如急診、外地門診病人現(xiàn)有單項檢測靈敏度都不高需要降低漏診率需要排除某項診斷（無一陽性）會降低特異度，可能增加假陽性率,系列聯(lián)合檢測試驗,可提高診斷的特異度適用于下列情況：需要增加診斷的正確性現(xiàn)有的單項檢測特異度都不高需要降低誤診率需要肯定某項診斷（都是陽性）會降低靈敏度，可能增加假陰性率,診斷試驗中常見的偏倚,工作偏倚（work-up bias）：對試驗呈陽性結(jié)果的病人才進(jìn)一步用金標(biāo)準(zhǔn)加以確

22、診，而陰性結(jié)果的病人不再作進(jìn)一步檢查。例如：評價心導(dǎo)管檢查診斷心臟病的價值：偏倚：門診病人1030例→有陽性癥狀體征168例→心導(dǎo)管檢查：靈敏度74%，特異度84%合理：門診病人1030例→心導(dǎo)管檢查：靈敏度53%，特異度93%1990~1993年世界主要期刊有關(guān)診斷試驗的論文有38%的研究有這種偏倚,診斷試驗中常見的偏倚,無對照偏倚：只以病人為研究對象，沒有非病人群的信息。例如：偏倚：腰背痛患者→MRI →多有腰椎間盤突出→腰

23、背痛主要由腰椎間盤突出引起無偏倚：再做98例無腰背痛者→MRI →腰椎間盤突出略少于腰背痛者，無統(tǒng)計學(xué)差異→否認(rèn)腰背痛主要由腰椎間盤突出引起,診斷試驗中常見的偏倚,不明結(jié)果引起的偏倚：結(jié)果不明確或呈中間狀態(tài)者，資料分析時將它們剔除1990~1993年世界主要期刊中約62%的診斷性研究有此偏倚審閱測量偏倚：評判試驗結(jié)果者事先已知道金標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果，非盲法1990~1993年世界主要期刊中約53%的診斷性研究有此偏倚,診斷試驗中常

24、見的偏倚,實驗室測量偏倚：實驗室檢測缺乏質(zhì)控、沒有重復(fù)測定、沒有儀器校正信息1990~1993年世界主要期刊中約53%的診斷性研究有此偏倚參考試驗偏倚：選擇金標(biāo)準(zhǔn)不妥造成的偏倚例如：B超診斷膽石癥試驗的參考試驗口服膽囊造影（?）膽囊手術(shù)診斷（?）,臨床上診斷試驗的選用原則,綜合考慮試驗的各個方面進(jìn)行選擇診斷效力、安全性、費用、可行性、結(jié)果重復(fù)性、簡便易行性、是否兼有多方面功能高似然比的試驗診斷效力高驗前概率（患病率）十分