nccn胃癌臨床實踐指南中國版沈琳

1、NCCN胃癌臨床實踐指南中國版解讀,北京大學臨床腫瘤學院 北京腫瘤醫(yī)院 消化內科 沈琳2008,,腫瘤學臨床實踐指南（中國版）2008年 第一版,胃 癌,Copyright ©2005 American Cancer Society,Age-standardized Incidence Rates for Stomach Cancer in world.,From Parkin

2、, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.,,世界胃癌年齡調整發(fā)病率,對1990-1992年中國的1/10萬人口死因抽樣調查資料中胃癌死亡情況進行分析,胃癌粗死亡率(crude mortality rate) 25.2/10 萬（M：32.8/10 萬，F(xiàn)：17.0/10 萬），占全部惡性腫瘤死亡的23.2%，惡性腫瘤死亡中第一位。（男性是女性1.9倍）中國胃癌世界人口調整死亡率

3、(mortality rates adjusted by the world population)男性：40.8/10 萬，女性：18.6/10 萬，分別是歐美發(fā)達國家的4.2-7.9 倍，3.8-8.0 倍有明顯的地區(qū)差異和城鄉(xiāng)差別。全國抽樣調查263個點，胃癌調整死亡率在2.5-153.0 /10萬之間，Urban areas:15.3/10 萬; Rural areas:24.4/10萬，是城市的1.6 倍,NCCN共識分類

4、,1類：基于高水平的證據(jù)，NCCN達成共識，推薦應用2A類：基于包括臨床經驗在內的稍低水平證據(jù)，NCCN達成共識，推薦應用。2B類：基于包括臨床經驗在內的稍低水平證據(jù)，NCCN未達成統(tǒng)一共識（但無較大分歧）。3類：NCCN對該建議的適宜性存在較大分歧。除非特別說明，本指南中所有的建議均達成2A類共識。,NCCN 胃癌臨床實踐指南

5、 2008第1版指南更新主要變化總結,（GAST-1）：workup：PET/CT掃描和EUS作為可選的檢查項目。（GAST－ 2）： 要求多學科會議討論患者所有三個治療途徑的抉擇 T2以上分期患者將術前化療作為一類推薦首選治療手段。術前放化療作為2B類的首選治療手段。（GAST－3）： R0術后分期T2 N0M0及以上者，如術前采用ECF方案化療，術后可選擇EC

6、F繼續(xù)（1類）（GAST－5）： follow up：近端胃大部或全胃切除者，應監(jiān)測并補充Vit B12（GAST－A）：增加綜合治療模式原則新頁（GAST－B、C）： 更新外科及系統(tǒng)化療原則（GAST－A）： 新增放療原則新頁,NCCN guidelines ----Gastric Cancer Chinese version 1. 2008,在整個治療指南中將chemotherapy/RT 更改為 chemoradia

7、tion將salvage 改為palliative,與2007版類似,注意： 除了特別指出的情況，所有推薦的治療都是2A證據(jù)的。 臨床試驗：NCCN認為對于任何一個腫瘤病人參加臨床實驗都獲得最佳治療. 要特別鼓勵參與臨床試驗。,,,強調多學科評估和協(xié)作！,多學科綜合治療模式有益于局部進展期胃癌患者（1類證據(jù)）NCCN專家組基本觀點：不鼓勵單一學科成員單方面進行治療決策。具備以下條件，可能給局部進展期胃癌患者以最佳的

8、綜合治療：例會形勢實用（一周或2周一次），相關學科的機構和個人定期來共同回顧患者的詳細資料。每次例會，各相關學科都要積極參與，包括腫瘤外科，腫瘤內科，消化科，放射科，病理科。 此外，最好還能包括營養(yǎng)科，社工，護理以及其他支持學科。所有長期的治療策略要在全面分期檢查完成后再進行，最好在所有治療開始之前。決策前共同回顧原始的醫(yī)學數(shù)據(jù)而非單純閱讀報告。多學科團隊做出共識推薦并摘要記錄在案，對每位患者是有益的。特定患者的主要治療小組或

9、醫(yī)生應尊重以及考慮多學科團隊所做出的共識推薦。反饋部分患者的治療隨訪結果，對整個多學科團隊是有效的實例教育方式。在例會期間，正式的定期復習相關文獻，對整個多學科團隊是高效的教育方式。,,分期CT掃描±EUS判斷病灶范圍腹腔鏡有助于部分患者的分期不能根治性切除標準局部進展期:3/4站淋巴結轉移, 大血管受侵或被包繞遠處轉移或腹膜種植(包括腹腔脫落細胞學陽性可切除腫瘤T1者在有經驗者可采用內鏡下胃粘膜切除T1-

10、T3合適的腫瘤切緣≥4 cm（5 cm）, 鏡下陰性推薦D1/D2淋巴結清掃, 應至少檢查15個淋巴結，并結合位置清掃到2站淋巴結 T4應切除受累部位不做常規(guī)脾切除, 除非脾臟受累或脾門受侵可考慮留置空腸營養(yǎng)管姑息手術可以接受切緣陽性，淋巴結不強求清掃胃腸短路或營養(yǎng)管,外科治療原則,NCCN v.1.2008

11、 Gastric Cancer,結合淋巴結數(shù)目以及累及區(qū)域分期,Japanese Gastric cancer associati（JGCA),,腹腔細胞學（CY）CY0 腹腔細胞學良性或無法確定CY1 腹腔細胞學未見癌細胞CYx 未作其它遠處轉移（M）§M0 腹膜、肝、腹腔細胞學外無遠處轉移M1 腹膜、肝、腹腔細胞學外有遠處轉移Mx 不清楚 分期,表2 日本胃癌學會（

12、JGCA）分期（1998年第13版*）原發(fā)腫瘤（T）T1 腫瘤侵犯粘膜層和/或粘膜肌層(M)和/或粘膜下層(SM)T2 腫瘤侵犯固有肌層(MP)或漿膜下層(SS) ?T3 腫瘤穿透漿膜(SE) ?T4 腫瘤侵犯鄰近結構(SI) ?Nx 不明局部淋巴結（N）淋巴結分站分組（見ST-3）淋巴結轉移程度N0 無淋巴結轉移證據(jù)N1 第一站淋巴結有轉移，第二、三站淋巴結無轉移N2 第二站淋巴結有轉移，

13、第三站淋巴結無轉移N3 第三站淋巴結有轉移Nx 區(qū)域淋巴結無法評估肝轉移（H）H0 無肝轉移H1 有肝轉移Hx 不清楚腹膜轉移（P）P0 無腹膜轉移P1 有腹膜轉移,*本分期源自 Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma - 2nd English Edition. Gastric

14、 Cancer (1998) 1: 10–24?腫瘤可以穿透固有肌層達胃結腸韌帶或肝胃韌帶或大小網膜，但沒有穿透這些結構的臟層腹膜。在這種情況下，原發(fā)腫瘤的分期為T2。如果穿透覆蓋胃韌帶或網膜的臟層腹膜，則應當被分為T3期。?腫瘤侵犯大、小網膜、食管和十二指腸不作為T4,經胃壁內擴展至十二指腸或食管的腫瘤分期取決于包括胃在內的這些部位的最大浸潤深度。§M1的種類應注明：LYM: 淋巴結；PLE: 胸膜；MAR: 骨髓；O

15、SS: 骨；BRA:腦；MEN: 腦膜；SKI: 皮膚；OTH: 其它,,Regional LN Group According to Location of Tumor,LD/L,Sasako et al : the long-term outcome of survival ：D2 vs D2+, no statistically significant difference69% vs 70%,

16、p=0.57, HR:1.03, ( 95% CI: 0.77-1.37). Sasako M, Sano T, Yamamoto S, et al. Randomized phase III trial of standard D2 versus D2 + para-aortic lymph node (PAN) dissection (D) for clinically M0 advanced gastric

17、cancer: JCOG9501. J Clin Oncol 2006.24(18S):LBA4015.,擴大根治 or D2 ? ——循證醫(yī)學證據(jù),A prospective randomized controlled clinical trialin Taiwan : D2 vs D1 5-year survival D2 dissection was superior to D1 dissection

18、 59.5% vs 53.6%, p=0.041; HR: 0.49, p=0.002 Wu CW, Hsiung CA, Lo SS, et al. Nodal dissection for patients with gastric cancer: A randomized controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:309-315進一步的臨床試驗，特別是觀察手術前后的輔助

19、治療應該基于D2式手術！,D1 or D2 ? ——循證醫(yī)學證據(jù),適合于所有胃癌胃切除標本原發(fā)性胃癌胃切除標本的檢查原發(fā)性腫瘤*外科切緣評估?淋巴結評估?原發(fā)性胃癌的組織學類型§Lauren分類，1965日本胃癌研究協(xié)會（JRSGC）分類，1981WHO分類，2000病理學分期（pTNM）應包括下列參數(shù)：腫瘤的惡性程度（分級）ξ浸潤的深度淋巴結的部位、數(shù)目及陽性數(shù)遠端及近端外科切緣狀況,注釋胃癌

20、原發(fā)腫瘤檢查應包括：腫瘤在胃粘膜確切位置及腫瘤范圍；腫瘤距近端和遠端外科切緣的距離；腫瘤大體形態(tài)，包括腫瘤大小、早期胃癌的形態(tài)類型；腫瘤切面，浸潤胃壁情況。? 外科切緣評估：胃切除標本有遠端及近端切緣：部分切除標本，遠端切緣是十二指腸，近端切緣是胃體；全胃切除標本，遠端切緣是十二指腸，近端切緣是食管。外科切緣有3種情況：R0：外科切緣干凈；R1：外科切緣鏡下陽性；R2：外科切緣肉眼陽性。建議切除的近端切緣應距腫瘤邊緣5cm，同時應常

21、規(guī)術中切緣冰凍檢查。? 淋巴結評估：見ST-1/2/3。根據(jù)胃切除時淋巴結清掃的范圍分為：D0：淋巴結清掃的范圍不包括所有N1淋巴結；D1：淋巴結清掃的范圍不包括所有N2淋巴結；D2：淋巴結清掃的范圍不包括所有N3淋巴結。按照AJCC標準，因為被檢查淋巴結的數(shù)量和淋巴結陽性率之間有正相關，應檢查至少15個淋巴結。,§ 胃癌組織學類型Lanren分類（1965）：腸型；彌漫型JRSGC分類（1981）： 乳頭狀型

22、 管狀型 低分化型 粘液型 印戒細胞型WHO分類（2000） 腺癌 腸型 彌漫型 乳頭狀腺癌 管狀腺癌 粘液腺癌 印戒細胞癌 腺鱗癌 鱗狀細胞癌 小細胞癌 未分化癌 其它ξ 胃腺癌組織學分級：高分化；中分化；低分化；未分化病理學分期（pTNM） 病理學分期與胃癌預后極其相關，早期胃癌預后極好，5年生存率達90%。建議

23、使用AJCC/UICC分類，在病理報告中N分期可增加標注JRSGC要求的淋巴結部位。,病理診斷原則,系統(tǒng)化療原則 NEW,遵照原始文獻報道的藥物劑量/方案, 合理用藥并進行適當調整患者合適的器官功能和體力狀況充分考慮化療的毒性和益處, 并始終與患者及家屬討論/交流, 并進行患者教育, 警示并防治不良反應, 避免嚴重合并癥及縮短持續(xù)時間患者化療期間仔細觀察, 及時治療合并癥, 并適當監(jiān)測患者血液學改變化療階段及時評估療效和長期合

24、并癥,Update of 2008.v.1 NCCN version,可切除胃癌圍手術期化療---MAGIC trial,胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手術-ECF 3cs,單一手術,N=2505Y 38%,N=2535Y 23%,ECF:E 50mg/m2C 60mg/m2FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunnin

25、gham et al, NEJM 2006,*No pathologic complete responses,可切除胃癌圍手術期化療---MAGIC trial,Cunningham et al, NEJM 2006,Cunningham et al, NEJM 2006,可切除胃癌圍手術期化療---MAGIC trial,Overall Survival,可切除胃癌圍手術期化療 5-FU+DDP in AGC/LE ---FF

26、CD 9703 trial,,FP 2～3cs（98例）-手術-FP 2～ 3cs (RR+SD n+)（54例）,單一手術,N=1135Y DFS 34%,N=1115Y DFS 21%,FP:5-FU 800mg/m2 d1-5 ciDDP 100mg/m2 d1Q4w隨訪 5.7Y,賁門、胃89％食管11％,可切除胃癌圍手術期化療 5-FU+DDP in AGC/LE ---FFCD 97

27、03 trial,HR 0.65,V. Boige et al, ASCO 2007 abstr 4510,可切除胃癌圍手術期化療Patient data-based meta-analysis: CT+S vs S,從12隨機試驗, 2284 患者中篩選出2102患者,涉及9個試驗, 中位隨訪時間5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 轉化為5年絕對生存率提高4%R0切除率 67% vs 62%

28、p=0.03,P.G.Thirion et al, ASCO 2007 abstr 4512,GAST-C 1 of 2: preoperative chemoradiation,2008.v.1NCCN guideline： Paclitaxel/docetaxel + fluoropyrimidine(5-FU or capecitabine) category 2B；Recommendation of Chin

29、ese version: Docetaxel might be changed; Category 2B to 3.,Reason:Study about Paclitaxel/5FU+RT is only phase II.No prospective studies has been searched on docetaxel/5-FU +RT(medline).,？,Preoperative chemora

30、diation: phase IIPhase II Trial of Preoperative Chemoradiation in Patients With Localized Gastric Adenocarcinoma (RTOG 9904): Quality of Combined Modality Therapy and Pathologic Response——Jaffer A. Ajani JCO 2006：24（24

31、）：3593,Phase: IIPatients： 43 cases with localized GC (12% IB; 37% II; 52% III).，20 center Methods: 2cys of 5FU+CF+DDP——CRT (infusional 5FU+weekly paclitaxel) Resection （5 to 6 weeks after chemoradiotherap

32、y was completed.）Result： path CR： 26% R0 resection ：77%, 1 year：more patients with path CR (82%) are living than those with less than path CR (69%）,GAST-C 1 of 2: preoperative chemoradiation,2008.v.1NCCN g

33、uideline： Paclitaxel/docetaxel + fluoropyrimidine(5-FU+capecitabine) category 2B；Recommendation of Chinese version: Docetaxel might be changed; Category 2B to 3.,Update of 2008.v.1 NCCN version,Postop

34、erative chemotherapy?,,Stage IB-IV(M0)D0 和 D1占90%,,GAST-3:T3,T4 or any T,N1 after R0 resection,2008.v.1NCCN guideline：RT,45-50.4Gy+concurrent 5-FU based radiosensitization(preferred)+5-FU±leucovorin or ECF if rece

35、ived preoperatively（category 1）Recommendation of Chinese version: Add foot noteIf D0/D1 resection: agreed the above;If D2 resection: postoperative chemotherapy recommended.,Evidence：D0/D1 operation consists more than

36、 90% in INT0116；2 Meta analysis about adjuvant chemotherapyGASC-study,Patients: 23 trials， 4919 ptsMethods: Adjuvant chemotherapy arm(Arm A): 2441 Observation arm(Arm B):

37、 2478 Results: 3y Survival rate: 60.6% in Arm A, 53.4% in Arm B (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0.90 ) DFS: Arm B had a shorter D

38、FS (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) Recurrence rate: Arm A had a lower recurrence rate (RR: 0.78, 95%CI: 0.710.86

39、) Grade 3/4 of AE(myelosuppression and GI): more frequently in Arm A. Conclusion: Adjuvant chemotherapy could improve the survival rate and disease-free survival rate in gastric cancer after curative resec

40、tion and reduce the relapse rate.,META analysis of Adjuvant chemotherapy 1An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer——European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008

41、.02.002,META analysis of Adjuvant chemotherapy 2The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer: a meta-analysisShu-Liang Zhao; Jing-Yuan Fang. Renji Hospital, Shanghai,

42、China.Cancer Investigation, May2008, Vol. 26 Issue 3, p317-325,,Patients: 15 trials， 3212 pts，Methods: Surgery+adjuvant chemotherapy vs Surgery onlyResults: RR for death in the treated group was 0.90 (P = 0

43、.0010). Little or no significant benefits were suggested in subgroup analyses between different population and regimens either. Conclusion: Postoperative adjuvant chemotherapy for gastric cancer confers slig

44、htly significant benefits compared to the surgery only group.,Postoperative adjuvant chemotherapy ——S1 monotherapyAdjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine.—— Sakuramoto, S N Engl J M

45、ed，2007，357：1810-1820,1004 cases(stage II/III ，D2,,3 years follow up*,,Randomized phase III trial comparing S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients (pts) after curative D2 gastrecto

46、my (ACTS-GC study). 2007Gastrointestinal cancer symposium, sasako M,,,,,,*12/2005 showed that HR of death for S-1 to C was 0.57, trial was recommended to stop. 09/2006 HR of death for S-1 was 0.68.,,Conclusions: Adjuv

47、ant chemotherapy with S-1 for gastric cancer is feasible and effective. This regimen can be the standard treatment for stage II/III gastric cancer pts after curative D2 dissection.,ACTS-GC study JCOG,Postoperative che

48、moradiation might be a good option to compensate the insufficiency of the surgery such as D0/D1 resection.Adjuvant chemotherapy shows survival benefit compared with surgery alone, especially after D2 resection for pati

49、ents with stage II or higher.,Postoperative adjuvant chemotherapy Conclusion:,GAST-3：after R1 resection,2008.v.1NCCN guideline：RT,45-50.4Gy+concurrent 5-FU-based radiosensitization (preferred) +5-FU±leucovorinRec

50、ommendation of Chinese version: To add “Clinical trials” as another option.,Reason：R1 resection is not radical, till now, no standard therapy has been accepted, it should be better to find the appropriate ones by

51、clinical studies.,Update of 2008.v.1 NCCN version,No DDP+fluoropyrimidine (5-FU or capecitabine or S－1 ) 2BNo paclitaxel-based regimens；,V325 研究結果,TCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇,Moiseyenko et al, JCO 2007,,*3－

52、4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應，75％的血液學毒性反應中30％伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱,CPT-11 for AGC——Ⅱ期多中心臨床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法國,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27,CPT-11聯(lián)合5-FU治療AGC----III期臨床試驗（2005 ASCO）,N=170CPT-11 80mg/m2CF 500mg/m2

53、5FU 2000mg/m2 civ1/W x 6w,N=163CDDP 100mg/m2 d15FU 1000mg/m2/d d1-5Q4W,N=333 AGC,RR 54（31.8%） 42（25.8%）TTP 5.0m 4.2m (p=0.088)TTF

54、 4.0m 3.4m (p=0.002)OS 9.0m 8.7m p＝0.53,M. Dank 2005 ASCO abs 4003,,,REAL-2: 療效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA

55、 4017,,,REAL 2: 安全性 safety outcomes,Oxaliplatin聯(lián)合EPI、5-FU/CF治療晚期胃癌的臨床多中心研究—— china,用藥方法樂沙定 100mg/m2 d1EPI 50mg/m2 d1CF 200mg/m2 d1-35-FU 500mg/m2 CIV d1-3每3周重復，治療至少3個周期評價療效及毒性反應

56、,,CR 2例（5.6%）PR 13例（36.1%）SD 17例（47.2%） 總有效率41.7%。其中初治患者9/20（45%）復治患者6/16（37.5%）],,主要不良反應：骨髓抑制： Ⅲ-ⅣOANC7/36（19.4%）， ⅢOPLT3/36（8.3%），ⅢO Hb4/36（11.1%），ⅢO神經末梢毒性 4/36（11.1%），,以EPI為基礎的三藥聯(lián)合可行！EOX有明顯生存優(yōu)勢！,,,ML17032

57、: CAPE vs 5-FU in AGCtrial design,,FPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusion5-FU c.i. 800 mg/m2/day; d1–5 q3w,XPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusionCapecitabine 1000 mg/m2 twice daily; d1–14 q3w,KPS ≥70%18–75

58、yearsAdvanced and/ormetastatic gastric cancer (AGC)≥1 measurable lesionNo prior treatment for AGC,RANDO MIZATION,,,,,,Superior response rate with XP vs. FP,ML17032 : XP vs FPprogression-free survival.HR 0

59、.81,Estimated probability,HR=0.81 (95% CI: 0.63–1.04)Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Per protocol analysis,相似的血液學不良發(fā)應 XP vs. FP,A Phase II Trial of Capecitabine plus DDP in AGC－－Chin

60、a,2002.6-2003.5, N=145, Cape 1000mg/m2 Bid d1-14 DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W130pts evaluable : 98M/32F Age: 53.7ys,Results,CR 10 (8%)PR 48(37%)SD

61、51(39%)PD 21(16%)OS 12m,,Safety：grade 3-4 adverse event < 5%,-----2005,2006 ASCO,,,first-line chemotherapy with fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FLO) versus fluorouracil, leucovorin and cisplatin (FLP),,F

62、LOF 2600mg/m2 24h infusion, L 200mg/m2, oxaliplatin 85mg/m2 q2w,FLPF 2000mg/m2 24h infusion, qwL 200mg/m2, qw cisplatin 50mg/m2, q2w.,Total 220 pts Median age 64 yrs Advanced and/ormetastatic gastric cancer (AGC

63、),RANDO MIZATION,,,,,S. Al-Batran, J. Hartmann, ASCO 2006,The primary end point was TTP,Superior Performance with FLO vs. FLP,S. Al-Batran, J. Hartmann, ASCO 2006,Phase II Study of S-1 ±DDP vs 5-FU+DDP fo

64、r Gastric Cancer (PI:ML Jin),C:5-FU+DDP,A:S-1,B:S-1+DDP,,,,randomization,Assumed 180 cases，60 cases per arm，enrollment completedObjective：RR, TTP,Pathologically confirmed，unrectable，measurable leasions,,Evidence ：SC-101

65、 study —— 2008 ASCO meeting,,,※: Arm B compared with Arm C , P<0.05★: Arm B compared with Arm A and C , P<0.05＃: Arm B compared with Arm A and C , P<0.05,* : Arm B

66、 compared with Arm A , P>0.05,Evidence ：SC-101 study —— 2008 ASCO meeting,Elderly chemo-naïve pts (>= 65 years) with measurable metastatic or recurrent gastric cancer,a

67、rmX (N=46, Median age=71.0 years )Capecitabine (1,250 mg/m2 bid, D1-14 every 3 weeks),arm S (N=45, Median age= 70.5 years )S-1(40~60 mg bid D1-28 every 6 weeks),randomly,,,10/2004-4/2006,A randomized mult

68、i-center phase II trial：capecitabine (X) versus S-1 (S) as first-line treatment in elderly patients with mAGC,Y. Kang, D. Shin 2007 ASCO Annual Meeting,,A randomized study: the activity and safety of capecitabine vs S