easl慢性乙肝臨床實踐指南

1、2009年EASL慢性乙肝臨床實踐指南解 讀中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 感染科黃 芬,,,,,,,,CHB治療指南的更新,2000,2001,2002,2003,2004,2005,亞太地區(qū)共識4,AASLD6,AASLD2,AASLD8,EASL5,亞太地區(qū)共識更新7,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. L

2、ok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-41; 3. Prati D, et al. Ann Intern Med. 2002;237:1-10; 4. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 5. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25; 6. Lok AS & McMahon

3、BJ. Hepatology 2004;39:857-61; 7. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89; 8. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-39; 9. Cornberg M, et al. Gastroenterology 2007;45:1281-328; 13. EASL Clinical Practice G

4、uidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. 14. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83.,,,,,,,,亞太地區(qū)共識1,2006,,2007,,2008,,,,,亞太地區(qū)共識14,EASL13,1998,,IFN,1991,LVD,,ADV,恩替卡韋,LdT,PEG IFN

5、,TDF,,,,,,,,,,,,EASL臨床實踐指南,EASL臨床實踐指南(CPG),目標:推薦最佳最新的CHB治療建議在現(xiàn)有文獻提供的研究證據(jù)基礎上制定治療建議 沒有研究證據(jù)時，參考專家個人意見和經(jīng)驗根據(jù)GRADE系統(tǒng)對指南的證據(jù)和建議進行分級 證據(jù)質(zhì)量分為3類：高(A)、中(B)、低(C) 建議分為2級：強(1)或弱(2),EASL 臨床治療指南: 治療慢性乙肝. J

6、Hepatol. 50 (2009), 227-242.,CHB自然病程(5個階段),1、免疫耐受期2、免疫激活期（HBeAg陽性CHB）3、非活動HBV攜帶狀態(tài)4、HBeAg陰性CHB5、HBsAg陰性期（隱匿HBV感染）,CHB的自然史,,EASL 指南：治療目標,延長患者生存時間，改善患者生活質(zhì)量 ：預防疾病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、肝細胞癌與死亡持續(xù)抑制HBV DNA復制：相應降低慢性肝炎的肝組織

7、學活動度， 降低肝硬化與肝細胞癌的發(fā)生風險,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,治療適應證,建議需要治療人群,,EASL 指南認識到即使是低HBV DNA和正常ALT的患者也有進展為嚴重疾病的可能,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,HBeAg+ 和

8、 HBeAg-的適應證相同2. 適應證取決于:- HBV DNA- ALT- 肝活檢(組織學分級和分期),,,,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBeAg + 或 HBeAg -,EASL Clinical Practice Guidelines: Management

9、of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 AL

10、T > N 肝活檢 > A2F2,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT &

11、gt; N 肝活檢 > A2F2,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT >

12、; N 肝活檢 > A2F2,HBV DNA < 4 log (拷貝)*ALT = N無肝活檢,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,HBeAg + 或 HBeAg -,治療,,,,* 4 log (拷貝) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press,

13、HBV DNA > 4 log (拷貝)*和/或 ALT > N 肝活檢 > A2F2,HBV DNA < 4 log (拷貝)*ALT = N無肝活檢,EASL 指南中關于需要治療人群的闡述,,隨訪,治療人群,如果患者出現(xiàn)下列情況，應考慮開始接受治療:(A1)HBV DNA水平>2000 IU/mL (104copies/mL) 和/或 血清ALT水平 >1 x ULN, 和肝活檢顯示

14、中、重度活動性壞死性炎癥和/或肝纖維化(如，METAVIR評分最少為A2級,F2期),EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50. (2009), 227-242.,特殊人群,免疫耐受患者 〈30歲 ALT正常 HBVDNA〉107 IU/m

15、l(B1)慢性肝炎輕度 ALT 〈2ULN 肝臟病理〈A2 F2:(B1)代償性肝硬化 HBVDNA陽性:(B1)失代償性肝硬化 強效低耐藥抗病毒治療:(A1),如何治療,初治病人的一線治療,,*TDF 的結(jié)果尚未發(fā)表或TDF未上市,,,HBeAg + 或 HBeAg -,長期治療 (NUCs) 終止治療后不能獲得持久應答,,,EASL Clinical Pra

16、ctice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009,有限期治療 (PEG IFN or NUCs) 終止治療后能獲得持久應答,治療策略,有限期治療,核苷類似物恩替卡韋或替諾褔韋 HBV DNA 3N 終止治療后HBeAb持續(xù)存在， 80%持久應答,PEG IFN

17、 HBV DNA 3N48W,,HBeAg -,HBeAg +,,,,,,治療策略,NUCs長期治療終止治療后不能獲得持久應答 未發(fā)生HBe血清轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性患者 肝硬化患者,,療 效 預 測,療效預測,干擾素治療治療前 HBVDNA〈107 IU/ml ALT 〉3ULN 肝

18、臟病理〉A2 治療中 HBVDNA〈105 IU/ml（12周） （HBeAg陽性 50% HBeAg血清轉(zhuǎn)換） （HBeAg陰性 50% 持久應答） HBeAg下降 （24周） HBsAg下降 基因型A、B 優(yōu)于基因型C、D,療效預測,核苷類似物治療治療前 HBVDNA〈107 IU/m

19、l ALT 〉3ULN 肝臟病理〉A2 治療中 LVD LdT HBVDNA不可測（24周） ADV HBVDNA不可測（48周） 基因型無影響,應答的定義,,* 實時PCR檢測. **如果患者服用的是中等強效藥物或耐藥基因屏障較低的藥物(LAM和LdT)，應在第24周接受評估；如果患者服用的是強效藥物、

20、耐藥基因屏障較高的藥物或治療后期才出現(xiàn)耐藥的藥物，應在第48周接受評估,,,治療失敗的處理,,原發(fā)性無應答檢查患者的依從性接受阿德福韋治療的患者(10～20%) 應早轉(zhuǎn)換為恩替卡韋或替諾福韋治療(B1)接受拉米夫定、替比夫定、 恩替卡韋或替諾福韋治療的患者 應檢查是否發(fā)生耐藥并采取挽救策略 及早轉(zhuǎn)換為對耐藥株有效的藥物(B1),,部分應答檢查患者的依從性拉米夫定、替比夫定、阿德福韋

21、（24周）轉(zhuǎn)換為更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）加用一種無交叉耐藥的強效藥物 （拉米夫定、替比夫定-替諾福韋） （阿德福韋- 恩替卡韋）（A1）恩替卡韋或替諾福韋（48周） 加用另一種藥物（C1）,,病毒學突破檢查患者的依從性與耐藥相關盡早確定病毒載量是否升高并相應調(diào)整治療方案（A1）確定耐藥的發(fā)生并相應調(diào)整治療方案,耐藥病人的治療,HBV 耐藥的累積發(fā)生率,,10%,20%

22、,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,24%,0%,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,0%,,,,,,,,,,1年,2年,3年,4年,5年,0%,HBV 耐藥,發(fā)生耐藥時，應啟動適當?shù)难a救治療: 多重耐藥風險最小的最強效抗病毒藥加用一種無交叉耐藥的藥物是唯一有效的策略一些聯(lián)合治療的長期安全性尚不清楚,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋,替諾福韋,,,,敏感,界于中間,耐藥,核苷類藥物

23、之間的交叉耐藥,EASL Guidelines 2009,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,耐藥病人的推

24、薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,,,耐藥病人的推薦治療,*聯(lián)合用藥的安全性未知,**Truvada = TDF + emtricitabine (ETC),,,,,治療終點,EASL 指南：治療終點,治療終點,血清 HBV DNA檢測不到(<10-15IU/ml),HBsAg 消失伴有/不伴有抗-HBs出現(xiàn),EASL Clinical Prac

25、tice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,理想治療終點(HBeAg+與 HBeAg-),,滿意治療終點(HBeAg+),其次的最希望達到的終點 (HBeAg+ 與 HBeAg-),,,,,,,,HBV 感染完全恢復長期預后改善,持續(xù)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換與患者臨床

26、預后改善相關,,,,,核苷類似物治療：維持HBV DNA 低于檢測下限 干擾素治療：停藥后持久抑制HBV DNA,,HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換,,EASL 指南:NUCs治療療程,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,HBeAg 陽性患者,HBeAg血清學

27、轉(zhuǎn)換伴HBV DNA檢測不到后, 應鞏固治療6-12月后才能停藥(B1)HBeAg陰性患者, 未獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和肝硬化患者應接受長期治療,獲得持久應答不代表需要終生治療 HBeAg陽性患者應用核苷（酸）類似物治療獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換后可以實現(xiàn)有限療程,結(jié) 論,新的EASL治療指南為臨床醫(yī)生提供了最佳CHB治療策略治療合適的活動性肝臟疾病患者以獲得應答HBV DNA水平血清ALT水平組織