免疫應(yīng)答

1、第七章 免疫應(yīng)答（Immune Response）,,機(jī)體免疫活性細(xì)胞接受抗原刺激后，被活化、增殖和分化或無能、凋亡，并產(chǎn)生免疫效應(yīng)的生理過程。分為：細(xì)胞免疫和體液免疫，初次免疫和再次免疫，生理性和病理性免疫，正免疫和負(fù)免疫。,特異性免疫和非特異性免疫的特點,免疫的基本功能：,免疫應(yīng)答的基本過程,第三節(jié) T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫,廣義的細(xì)胞免疫還包括吞噬細(xì)胞非特異性吞噬抗原和NK細(xì)胞的殺傷作用。,T淋巴細(xì)胞對抗原的識別與應(yīng)答是由成熟

2、的初始CD4＋Th1細(xì)胞（也稱TDTH）和Tc細(xì)胞（或CTL）介導(dǎo)的。它們被抗原激活后，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞（或稱致敏T細(xì)胞）在清除抗原中發(fā)揮重要作用，稱這類免疫為細(xì)胞（介導(dǎo)的）免疫（cell-mediated immune）。,一、抗原的識別與遞呈,T細(xì)胞對抗原的識別:吞噬 — 酶解 — 抗原肽-MHC復(fù)合物 —呈遞,外源性和內(nèi)源性抗原的提呈,蛋白酶體,感染細(xì)胞合成的病毒蛋白,病毒,MHC-Ⅰ類分子,細(xì)菌,Ag肽-MHC- Ⅱ類分

3、子,內(nèi)體/溶酶體,M ⅡC,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),Ag肽-MHC-Ⅰ類分子,,,TAP,,MHC-Ⅱ類分子,,,,,T細(xì)胞對抗原的識別,MHC限制性：T細(xì)胞不能識別天然的抗原分子，只能識別經(jīng)過加工處理并與MHC分子相結(jié)合的抗原肽-MHC復(fù)合物。外源性抗原肽-MHC Ⅱ類分子復(fù)合物—MHC Ⅱ類限制性T細(xì)胞（CD4+細(xì)胞）內(nèi)源性抗原肽-MHC Ⅰ類分子復(fù)合物—MHC Ⅰ類限制性T細(xì)胞（CD8+細(xì)胞）,二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化,是一個包括接受信號

4、刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)雜過程。（一）雙信號刺激 第一信號：雙識別， TCR-CD3、CD4/ CD8識別APC表面的抗原肽－MHC ，啟動T細(xì)胞活化過程。 第二信號： APC表面的協(xié)同刺激分子（CM）與TH 上的協(xié)同刺激分子受體（CMR）結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號 ，使T細(xì)胞充分活化。,,,三、效應(yīng)階段,,一. CD8+CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng),主要效應(yīng)功能：殺傷表達(dá)有同MHC I類

5、分子結(jié)合的特異性抗原的細(xì)胞。 1. 特異性細(xì)胞毒效應(yīng) 在宿主抵抗細(xì)胞內(nèi)寄生物的防御中起重要作用。 如病毒、一些細(xì)菌及寄生蟲等病原體。 靶細(xì)胞特點：寄生物在感染細(xì)胞內(nèi)增殖，不被所感染的細(xì)胞破壞或不能接觸細(xì)胞外的抗體。,CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制： (1) 穿孔素依賴性機(jī)制 --- 破壞細(xì)胞膜 CTL?特異識別MHCI-

6、肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)?釋放毒性蛋白質(zhì)： 穿孔素 ? 形成膜孔道 ? 細(xì)胞死亡。 顆粒酶 ? 進(jìn)入靶細(xì)胞(通過膜孔道) ?激活DNA內(nèi)切酶的活化 ? 降解DNA。 (2) 穿孔素非依賴性機(jī)制 ---誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合 ? 激活caspases系統(tǒng) ? 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,,2. 分泌細(xì)胞因子的效應(yīng) (1) IFN? --- IFN?能直

7、接抑制病毒復(fù)制； 誘導(dǎo)MHC I類分子表達(dá)；活化巨噬細(xì)胞等。 (2) TNF?和TNF? ---協(xié)同IFN ?活化巨噬細(xì)胞； 與其受體結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。,二.CD4Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 主要免疫效應(yīng)功能(通過分泌的細(xì)胞因子 和表達(dá)的膜表面分子發(fā)揮)： 1.活化巨噬細(xì)胞 ； 2.介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)；

8、 3.誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。,,1. 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用 IFN ? + IFN ? R CD40L + CD40 CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF?分泌?協(xié)同IFN ?增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用(如誘導(dǎo)NO和O2-離子產(chǎn)生)。 B7分子和MHC II分子的表達(dá)增加。 Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位： A. 分泌IL-3和GM-CSF ? 刺激骨

9、髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生； B. 分泌TNF?和TNF? ?改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá), 分泌MCP-1 ? 吸引聚集巨噬細(xì)胞。,,? 巨噬細(xì)胞活化 ?,,2.導(dǎo)致炎癥反應(yīng) — 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(即IV型超 敏反應(yīng))： 是效應(yīng)T細(xì)胞同特異性抗原作用后，引導(dǎo)的以單 個核細(xì)胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。 特點： （1）參與的效應(yīng)T細(xì)胞 --- CD4

10、Th1(主要)和 CD8CTL細(xì)胞； （2）以單個核細(xì)胞侵潤為主要的炎癥反應(yīng)； （3）發(fā)生較慢，常需24～72小時； （4）無抗體和補(bǔ)體參與。,分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用： （1）IL-3和GM-GSF ? 單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加； （2）TNF?和TNF? ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和血管的通透性增加?吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為主）募集和增加

11、血漿滲出； （3）MCP-1 ? 單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位； （4）IFN-?和TNF? ? 巨噬細(xì)胞活化?釋放細(xì)胞因子 ( 如IL-1、IL-6、IL-8、TNF?、GM-GSF) ? 加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)； （5）FasL （Th1細(xì)胞）+ Fas（靶細(xì)胞）? 誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。,3.輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4Th1細(xì)胞 ? IFN-?和IL-2?B細(xì)胞 ? 調(diào)理性抗體(IgG1

12、和IgG3亞類)+ 靶細(xì)胞 ? 結(jié)合CR或Fc?R(吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞) ? 破壞、清除靶抗原。,,細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義,（一）生理意義 1．抗感染 主要清除胞內(nèi)感染的病原體。 2. 抗腫瘤 其機(jī)制包括Tc細(xì)胞的特異性殺傷作用、CD4Th1細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子的直接溶解作用和經(jīng)細(xì)胞因子活化的單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)等。（二）病理意義 1.介導(dǎo)Ⅳ型超敏反應(yīng)，引發(fā)移植排斥反應(yīng)等。 2.參與某些自身免疫性

13、疾病的組織損傷。,第四節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（humoral immunity, HI）,,B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,TI-1抗原：B細(xì)胞有絲分裂原TI-2抗原：具有多個重復(fù)抗原決定族,B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答,1、BCR復(fù)合體 直接識別天然抗原決定基，無需APC的處理和遞呈；但需要Th的輔助。,2、誘導(dǎo)B細(xì)胞活化的信號,（1）初次應(yīng)答時誘導(dǎo)B細(xì)胞活化的信號 ? APC將未加工的天然抗原遞呈給B細(xì)胞 ?

14、BCR 及CD21-CD19-CD81復(fù)合物識別抗原,傳遞B細(xì)胞活化的第一信號 ? Th細(xì)胞輔助活化信號（第二信號） ? Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的輔助作用（參與形成第二信號 ）,,Th細(xì)胞（Th2）的活化 在B細(xì)胞應(yīng)答中，Th細(xì)胞的激活有兩種不同情況。初次應(yīng)答由除B細(xì)胞以外的APC介導(dǎo)；再次應(yīng)答由B細(xì)胞介導(dǎo)。,,Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞在Ag誘導(dǎo)下的活化： 絕大多數(shù)蛋白質(zhì)Ag(TD-Ag)刺激B細(xì)胞活化，必須有Th細(xì)胞參

15、與；Th細(xì)胞向B細(xì)胞提供第二活化信號： CD40-CD40L以及ICAM-1-LFA-1、CD2-LFA3。活化的Th細(xì)胞 (主要是Th2) 分泌細(xì)胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，也參與形成第二信號 ，促進(jìn)B細(xì)胞活化、分化、 分泌抗體。,T、B細(xì)胞相互作用,B-Th,,(2)再次應(yīng)答時誘導(dǎo)Bm細(xì)胞活化的信號 ? BCR識別抗原并內(nèi)吞，加工處理并遞呈Ag肽給Th細(xì)胞 ? Th細(xì)胞的TCR識

16、別B細(xì)胞膜上表達(dá)的MHC-Ⅱ-Ag肽復(fù)合物 ? B細(xì)胞與Th細(xì)胞經(jīng)CD40-CD40L的結(jié)合形成緊密接觸 ? B細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子受體，接受來自Th細(xì)胞的大量細(xì)胞因子的刺激,,（3）活化后的B細(xì)胞， 一部分分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體； 另一部分在原始淋巴濾泡中，分裂增殖，形成生發(fā)中心。,3、B細(xì)胞活化后的增殖與分化,（發(fā)生在外周淋巴組織的生發(fā)中心） 體細(xì)胞高頻突變和Ig

17、親和力成熟 抗原受體編輯（即二次重排，可消除對自身抗原的應(yīng)答性） Ig類型轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞和Bm記憶細(xì)胞形成,,抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,,免疫效應(yīng) (抗體)1、 中和毒素；2 、中和virus感染or 溶解virus顆粒；3 、與病原微生物表面抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，引起細(xì)胞溶解；4、與細(xì)胞性抗原結(jié)合，通過ADCC殺滅靶細(xì)胞；5、 引起免疫病理損傷。,體液免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義,體液免疫的發(fā)生具有重要的生理學(xué)意義。

18、其可通過相應(yīng)效應(yīng)物質(zhì)（抗體）的多種生物學(xué)功能在粘膜局部抗感染、清除體液中病原微生物及其毒性產(chǎn)物、溶解病毒感染細(xì)胞、衰老死亡細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等方面發(fā)揮免疫作用。但在一定條件下，體液免疫也可表現(xiàn)出病理效應(yīng)，介導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)，參與自身免疫性疾病的組織損傷。,免疫應(yīng)答的基本過程,第五節(jié) 免疫耐受（Immunotolerance）,免疫耐受：是機(jī)體在接觸抗原后，對該抗原的特異性無應(yīng)答，免疫耐受同正常的免疫應(yīng)答一樣，需抗原的誘發(fā)，經(jīng)過誘導(dǎo)期

19、，具有特異性和記憶性，故也稱負(fù)免疫應(yīng)答。免疫缺陷：是機(jī)體免疫系統(tǒng)缺陷和功能障礙，可表現(xiàn)為體液免疫功能缺陷、細(xì)胞免疫缺陷或聯(lián)合免疫缺陷。免疫抑制：由免疫抑制劑使免疫系統(tǒng)的功能受抑制，停用抑制劑后就，可使免疫應(yīng)答恢復(fù)正常。,一、免疫耐受的現(xiàn)象、形成 1、天然免疫耐受 2、人工誘導(dǎo)的免疫耐受,二、 影響耐受的因素：1、抗原誘導(dǎo)：劑量、類型、進(jìn)入途徑、Ag表位的特點2、接觸耐受原的時間3、遺傳因素,三、 免疫

20、耐受形成的可能機(jī)制 1、中樞耐受： 克隆清除 2、 外周耐受： 克隆無能 / 免疫忽視 3、 外周抑制因素： 細(xì)胞因子 4、 生理屏障的免疫隔離 5、 B細(xì)胞缺乏特異性Th的輔助,,,研究免疫耐受的醫(yī)學(xué)意義 一、人工誘導(dǎo)免疫耐受（器官移植，自身免疫反應(yīng)、超敏反應(yīng)）

21、二、人工打破免疫耐受（防治腫瘤）,第六節(jié)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)的因素 1.免疫系統(tǒng)的自身調(diào)節(jié) 抗原的調(diào)節(jié) 抗體的調(diào)節(jié) 免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子的調(diào)節(jié) 膜免疫受體的調(diào)節(jié) 細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 2.遺傳基因的調(diào)控 3.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié),? 抗原對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié) （一）抗原特性對免疫應(yīng)答的影響 1、 化

22、學(xué)特性 ： 蛋白質(zhì)抗原 ：可誘導(dǎo)B1 和B2細(xì)胞及T細(xì)胞介導(dǎo) 的免疫應(yīng)答 多糖脂類抗原：非MHC 限制性T細(xì)胞應(yīng)答，B1細(xì)胞應(yīng)答。 2、 抗原劑量 ：大或小劑量 --------T細(xì)胞耐受 適中劑量 ----------免疫應(yīng)答 大劑量+佐劑

23、/IL-2---------免疫應(yīng)答 3、抗原進(jìn)入方式：免疫原性：皮內(nèi)/皮下>肌注 >腹腔注射>靜脈注射>口服,（二）抗原之間的競爭性抑制 1、APC遞呈先進(jìn)入的抗原，妨礙對后進(jìn)入的抗原的遞呈 2、Th被先進(jìn)入的抗原激活后產(chǎn)生細(xì)胞因子，抑制后進(jìn)入的抗原反應(yīng) 3、抗原肽結(jié)構(gòu)改變抑制相應(yīng)的 T 克隆的增殖,? 遺傳基因?qū)γ庖邞?yīng)答的調(diào)控 基因是全

24、部免疫功能活動的根源 參與調(diào)控免疫活動的基因: MHC基因群 Ig基因超家族 TCR基因 粘附分子基因 細(xì)胞因子及其

25、受體家族基因 補(bǔ)體及其受體家族基因 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因,? 神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)的相互調(diào)節(jié) 免疫器官和免疫組織的神經(jīng)分布與支配 免疫細(xì)胞表面的神經(jīng)肽/神經(jīng)遞質(zhì),內(nèi)分泌激素受體 神經(jīng)細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子