免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)

1、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)(RegulationoftheImmuneResponse)免疫系統(tǒng)是一個非常復(fù)雜的生理系統(tǒng)，它能對環(huán)境中千差萬別的各式各樣的抗原刺激作出相應(yīng)的應(yīng)答。這種應(yīng)答的發(fā)生、發(fā)展、強度和類型又受著多種因素的影響和調(diào)節(jié)，以使應(yīng)答和諧而協(xié)調(diào)地進行，從而維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，亦即通過免疫調(diào)節(jié)機制來控制免疫應(yīng)答正常進行。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)（immuneresponseregulation）是指在免疫應(yīng)答過程中，各種免疫細胞及免疫分子相

2、互促進和抑制，構(gòu)成正、負調(diào)節(jié)作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，并在遺傳基因控制下，完成免疫系統(tǒng)對抗原識別和應(yīng)答。如果調(diào)節(jié)機制失控或異常，即有可能導(dǎo)致各種免疫性疾病的發(fā)生。根據(jù)參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的因素性質(zhì)不同，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)可分為內(nèi)調(diào)節(jié)和外調(diào)節(jié)。內(nèi)調(diào)節(jié)是指免疫系統(tǒng)內(nèi)部各免疫因素之間的相互調(diào)節(jié)，包括免疫分子（抗原、細胞因子、粘附分子、抗體、免疫復(fù)合物、補體活性片段）、獨特型網(wǎng)絡(luò)、免疫細胞以及調(diào)控免疫應(yīng)答的遺傳基因（Ir基因、Is基因）等；外調(diào)節(jié)是指免疫系統(tǒng)以外的

3、其他諸因素的調(diào)節(jié)，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及應(yīng)激等；另外還介紹了免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反饋作用。相關(guān)內(nèi)容見第二十七章神經(jīng)免疫。一、免疫系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)節(jié)（一）免疫分子的調(diào)節(jié)作用1抗原的免疫調(diào)節(jié)抗原是誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的始動因素，故抗原的存在是免疫應(yīng)答的前提，抗原質(zhì)和量對免疫應(yīng)答的發(fā)生、發(fā)展有重要影響。在一定范圍內(nèi)，應(yīng)答的程度隨抗原量的增加而增加；超過此范圍，則反應(yīng)降低或形成免疫耐受；當抗原在體內(nèi)耗盡，免疫應(yīng)答即停止。從這個意義講，抗原是免疫應(yīng)

4、答的最基本的調(diào)節(jié)因素。抗原調(diào)節(jié)還因抗原種類不同而不同。非胸腺依賴性Ag刺激機體產(chǎn)生抗體的最適范圍非常狹窄，易于誘導(dǎo)免疫麻痹，主要產(chǎn)生IgM，不引起回憶反應(yīng)。胸腺依賴性Ag的最適抗原量范圍較廣，高劑量耐受性是B細胞與T細胞一起陷于無反應(yīng)狀態(tài)；而低劑量耐受性僅僅是T細胞表現(xiàn)無反應(yīng)性。2細胞因子的免疫調(diào)節(jié)淋巴細胞充分而完全的激活，除抗原刺激外，還需有細胞因子的調(diào)節(jié)。幾乎所有的細胞因子均不同程度地（直接或間接方式）參與不同種類免疫活性細胞的

5、生長、分化、活化及發(fā)揮效應(yīng)等過程。如T細胞在識別巨噬細胞提呈的Ag時，還須接受巨噬細胞分泌的IL1的刺激才能進一步激活、增殖、分化。T、B細胞的增殖、分化也依賴于Th細胞和巨噬細胞提供的細胞因子才能實現(xiàn)，如果IL2供給不足，免疫應(yīng)答即下降或停止。具有免疫調(diào)節(jié)活性的細胞因子包括IL2、IL4、IL5、IL7、IL9、IL10、IL12、IL13、IL14、IL15、IL16、β轉(zhuǎn)化因子等。它們參與調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，影響反應(yīng)強度

6、和反應(yīng)的持續(xù)時間，影響細胞代謝等。細胞因子對靶細胞作用的強弱取決于細胞因子的局部濃度，靶細胞的敏感性以及同時存在的其它細胞因子的影響。許多細胞因子的作用具有雙向性，即適量時增強免疫效應(yīng)，超量時則起抑制作用。細胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用是相當復(fù)雜的，細胞因子與Th細胞的相互關(guān)系就是一個典型例子。1986年人們根據(jù)CD4T細胞分泌細胞因子不同而分為Th1和Th2兩個功能性細胞型。Th1分泌IFNα、TNFβ、IL2。Th2分泌IL4、IL5、I

7、L6、IL10。Th1和Th2均分泌IL3、GMCSF、TNFα（圖1181）。由于分泌不同的細胞因子，Th具有不同的功能特征，并參與不同的生理病理過程。Th1分泌細胞因子主要與細胞免疫反應(yīng)有關(guān)，故可C3b、C5a可通過不同方式促進免疫應(yīng)答。若外來抗原已與BCR結(jié)合，然后C3b再與B細胞表面C3bR結(jié)合，即可觸發(fā)B細胞活化。C3b還可通過獨特型——抗獨特型復(fù)合物的溶解，消除免疫網(wǎng)絡(luò)的抑制作用。C5a是一種有力的免疫增強劑，它可使C5

8、aRIa的巨噬細胞分泌IL1，從而促進免疫應(yīng)答。C5a還能促進抗原誘導(dǎo)的CD3、CD4T細胞增殖。C3a可抑制某些特定抗原（如綿羊紅細胞）誘發(fā)的體液免疫反應(yīng)。另外，C3a對破傷風類毒素誘導(dǎo)的T細胞增殖及CTL介導(dǎo)的細胞毒作用也有抑制作用。其免疫抑制機理可能與它能誘導(dǎo)Ts細胞有關(guān)。在免疫應(yīng)答的早期，C5a的免疫促進作用比C3a的抑制作用強。其他補體片斷如iC3b、C3c、C3dg等參與免疫調(diào)節(jié)。iC3b可能誘發(fā)單核細胞釋放前列腺素，發(fā)

9、揮免疫抑制作用。有學(xué)者認為，不同的C3片段選擇性作用于不同的淋巴細胞亞型，在調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)和免疫應(yīng)答強度方面有一定意義。（二）獨特型網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說（Immunewkthey）的概念首先是Jerne提出的。以闡明免疫系統(tǒng)內(nèi)部對免疫應(yīng)答的自我調(diào)節(jié)。該學(xué)說的要點是，免疫系統(tǒng)內(nèi)部任何抗體分子或淋巴細胞的抗原受體上都存在著獨特型抗原決定簇，它能被體內(nèi)另一些淋巴細胞所識別，并產(chǎn)生抗獨特型抗體（antiidiotype，Aid）。Id不同

10、于一般的抗原，它具有自身免疫原性，當外來抗原刺激而產(chǎn)生抗Id抗體（Aid），進而又刺激產(chǎn)生抗抗Id抗體（aAid）。這種由IdAid相互形成的網(wǎng)絡(luò)，通過Id和Aid相互識別、相互刺激和制約，對免疫應(yīng)答進行調(diào)節(jié)。Id存在于抗體分子和T、B細胞抗原受體上，位于高變區(qū)抗原結(jié)合位及鄰近位，每個Id由若干抗原決定簇組成。這些決定簇稱為獨特位（idiotope）。Id在異種動物乃至同一個體內(nèi)均可刺激產(chǎn)生Aid。Id按其功能不同可分為兩類。一類是

11、傳統(tǒng)型獨特型（conventionalId），它主要存在于機體的天然抗體和自身受體上，由遺傳獲得。這種Id在體內(nèi)含量很低，以至不能激活其互補克隆，故在免疫調(diào)節(jié)中無重要意義；另一類是調(diào)節(jié)型Id，主要存在于抗體和T、B細胞抗原受體上，它們能激活互補克隆，故在免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。抗體既能通過其抗原結(jié)合位識別并結(jié)合抗原，也能以其Id決定簇刺激機體產(chǎn)生Aid。為表達簡便起見，常將針對始動抗原的特異性抗體稱為Ab1，而將針對Ab1上Id決定簇

12、的抗體稱為Ab2。由于Ab1的Id被Ab2識別，故Ab2可特異的與Ab1結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)Ab1的作用。Ab2本身的Id又可誘導(dǎo)另一淋巴細胞產(chǎn)生抗抗Id（Ab3）并與之結(jié)合，從而調(diào)節(jié)Ab2的作用，并間接調(diào)節(jié)Ab1。如此循環(huán)往復(fù)，在體內(nèi)構(gòu)成復(fù)雜的IdAid網(wǎng)絡(luò)。IdAid網(wǎng)絡(luò)的特點之一是多層和獨特型級聯(lián)。Id作為自身免疫原，可在同一個體內(nèi)觸發(fā)一系列互補的Aid應(yīng)答。特點之二是閉合性網(wǎng)絡(luò)，IdAid的級聯(lián)式反應(yīng)并非無窮盡地進行下去。經(jīng)進一步

13、研究發(fā)現(xiàn)，Ab1與Ab3具有相同的Id，Ab2與Ab4也具有相同的Id，因而各級IdAid反應(yīng)呈周期性循環(huán)，使免疫應(yīng)答不是以無限制的開放形式，而是以周期性循環(huán)的閉合方式進行。這種循環(huán)并非簡單的重復(fù)，而是隨著各級IdAid的反應(yīng)進行逐步減弱。對大多數(shù)的抗體應(yīng)答來說，第一級的Aid調(diào)節(jié)可能已足夠。第二、三級的Aid即Ab3、Ab4可能是對免疫應(yīng)答提供更精細的調(diào)節(jié)。這種多層次、閉合式的Id網(wǎng)絡(luò)使位于網(wǎng)絡(luò)中的免疫細胞受到多方面的牽制，從而維持免

14、疫系統(tǒng)的自穩(wěn)狀態(tài)。Id網(wǎng)絡(luò)的存在并不依賴于外來抗原的刺激，因為在外來抗原進入之前，此網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)存在。外來抗原的作用只是打破了Ab1和Ab2之間的平衡，選擇網(wǎng)絡(luò)中與它們互補的細胞克隆使之激活和增殖。隨著應(yīng)答的逐漸衰減，又達到新的平衡。由于這些細胞是通過Id自身免疫原性的刺激而在Id網(wǎng)絡(luò)中持續(xù)存在的，因而Id可視為外來抗原的內(nèi)在影像。從這個角度而言，免疫系統(tǒng)可被認為是一種在識別自身的基礎(chǔ)上識別外來抗原的系統(tǒng)。由于Id網(wǎng)絡(luò)是建立在Id和Aid