難治復(fù)發(fā)淋巴瘤治療講座

1、復(fù)發(fā)難治的DLBCL治療策略,第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院王 勁,NHL-B亞型分類數(shù)量比例圖,2,未分類的:6%毛細(xì)胞白血病: 0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤: 3%,常見的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的異質(zhì)性和復(fù)雜性,4,IPI = 0,6 x R-CHOP,低風(fēng)險(xiǎn),8 R + 6–8CHOP 21

2、/14,高風(fēng)險(xiǎn),試驗(yàn)性密集治療(臨床試驗(yàn)),8 R + 6–8CHOP21/14,≤60 歲,>60 歲,>60 歲,R-CHOP或姑息,>80歲 伴并發(fā)疾病,DLBCL 一線治療路徑,5,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,>30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā) 大部分在治療后早期復(fù)發(fā) 一部分患者在治療后5年甚至更長時(shí)間復(fù)發(fā) 晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù) 發(fā)后仍然預(yù)后較差,,目錄,復(fù)發(fā)難治

3、DLBCL定義復(fù)發(fā)難治DLBCL治療,一線治療失敗的患者分類,Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-505,一線治療后復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn),NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphomas. v.1.2014.,DLBCL早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)

4、的定義,目前沒有對(duì)早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)的明確定義。有研究傾向以從明確診斷開始的12個(gè)月為界限：早期復(fù)發(fā)患者為12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者。,Guglielmi C, et al. J Clin Oncol 1998; 16:3264-3269.,難治性DLBCL,1、誘導(dǎo)治療后病灶大小減小<50%2、誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)新病灶。,1,Friedberg JW. Etl Relapsed/refractory diffuse large B

5、-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-505,復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者,ESMO指南指出：總體來說〉30%的患者將會(huì)最終復(fù)發(fā)。[1]復(fù)發(fā)難治性DLBCL患者約占三分之一。[2],1、Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for

6、diagnosis, treatment and follow-up，Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78–vii82, 20122、Friedberg JW. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 498-505,小結(jié),一線治療失敗的患者分為三類：CR以后復(fù)發(fā)PR持續(xù)難治難治DLBCL的定義：誘導(dǎo)治療后病灶

7、大小減小<50%，或者出現(xiàn)新病灶大約有三分之一的DLBCL患者為復(fù)發(fā)難治性患者。,目錄,何為復(fù)發(fā)難治的DLBCL復(fù)發(fā)DLBCL的定義和比例難治DLBCL的定義和比例復(fù)發(fā)難治DLBCL的治療適合HDT+ASCT的患者的治療移植的背景、條件、地位二線治療方案不適合HDT+ASCT的患者的治療二線治療方案,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦,秋游圓明園遺址　　周沙塵　　在北京市西郊清華園西北的后華家屯，曾經(jīng)有過在清

8、代被譽(yù)為“萬園之園”的園林區(qū)。它是由圓明園、長春園、萬春園組成，故又稱圓明三園。深秋，有位搞歷史地理的朋友對(duì)我說：“當(dāng)部分樹葉依依別去故技，簌簌飄然落地之際，去游覽圓明園遺址，聽秋風(fēng)蕭瑟，看斷垣殘壁，你將從這片蕩然無存的離宮別館的興衰，看出中國近代史上的一處重大傷痕！”　　趁一天假日，我去圓明園遺址秋游，眼下已有“一葉落而知天下秋”的感覺，極目遠(yuǎn)眺，卻在如洗的秋空下，又見西山嵐光瑩瑩，頤和殿閣歷歷。遺址則雜樹叢生，田疇交錯(cuò)，沼澤滿是枯槁

9、的蘆葦，也還有凋敝的藕荷。有位園林工人告訴我：“粉碎‘四人幫’以后，游覽遺址的人，一天天多啦！”他這么一說，把我的注意力引向了三三兩兩的游人。有的手里拿著圖紙，在按圖索驥，指點(diǎn)議論：看！當(dāng)年的“文源閣”，幾堆亂石，依稀可辨；繁華的“買賣街”，已是荒草凄迷。遠(yuǎn)處，有人在叫嚷：那“方壺勝境”呢1那“魚躍鳶飛”呢！如今，如今只是荒丘瓦礫，無處尋覓。　　然而，不絕的游人涉足斷垣殘壁間，決不是吊古傷懷，而是在追蹤歷史遺跡，激勵(lì)戰(zhàn)斗情懷。踏石堤殘跡

10、，觀僅存的古松，一股曲折歷史的浪潮涌上我,自體造血干細(xì)胞移植的背景,造血干細(xì)胞移植(HSCT)是通過大劑量放化療預(yù)處理，清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細(xì)胞，再將自體或異體造血干細(xì)胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)。移植物來自自體的稱為自體造血干細(xì)胞移植(ASCT),ASCT的適應(yīng)癥多發(fā)性骨髓瘤非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤急性髓系白血病神經(jīng)母細(xì)胞瘤卵巢癌生殖細(xì)胞腫瘤自身免疫性疾病淀粉樣變,Copelan EA. N En

11、gl J Med 2006;354:1813-26,移植時(shí)機(jī)的條件,適合做移植的患者年齡：歐洲EBMT老年患者（中位年齡達(dá)到63歲）移植會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)或疾病進(jìn)展。目前ASCT通常排除70－75歲以上患者。無合并癥（包括嚴(yán)重肺損傷、左心室功能障礙受損）體能狀況良好重要器官（心、肺、肝、腎等）功能正常有個(gè)人意愿有經(jīng)濟(jì)能力復(fù)發(fā)難治患者經(jīng)解救治療，獲得CR/PR的患者,Friedberg JW. Etl Relapsed/r

12、efractory diffuse large B-cell lymphoma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:498-505,DHAP × 2,BEAC ± RT +ASCT,DHAP × 4 + RT,美羅華前時(shí)代的ASCTPARMA: 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)分組,,DHAP：地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑BEAC：卡莫司汀

13、、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、美司鈉,復(fù)發(fā)/難治NHL18–60歲N=215,CR/PR,Philip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.,PARMA研究：ASCT改善復(fù)發(fā)患者的EFS和OS,Philip T, et al. N Engl J Med. 1995;333:1540-1545.,在美羅華前時(shí)代，ASCT較傳統(tǒng)化療顯著改善復(fù)發(fā)患者的EFS和OS,ASCT對(duì)復(fù)發(fā)/難治

14、DLBCL的作用,自體干細(xì)胞移植（ASCT）是復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者獲得治愈的希望。獲得CR/PR就成為了復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者二線治療的目標(biāo)。,如何讓更多的患者獲得CR呢？,二線解救方案 (NCCN 2013 v.1),適合HDT + ASCTDHAP ± 利妥昔單抗ESHAP ± 利妥昔單抗GDP ± 利妥昔單抗GemOx ± 利妥昔單抗ICE ± 利妥昔單抗MI

15、NE ± 利妥昔單抗,不適合HDT + ASCT苯達(dá)莫司汀 ± 利妥昔單抗CEPP ± 利妥昔單抗EPOCH ± 利妥昔單抗CEOP ± 利妥昔單抗GDP ± 利妥昔單抗GemOx ± 利妥昔單抗來那度胺 ± 利妥昔單抗,NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s l

16、ymphomas. v.1.2013.,,美羅華在移植前的應(yīng)用：R-ICE v ICE,療程數(shù),R-ICE方案 (14日一療程，共3療程)利妥昔單抗：療程開始前48小時(shí)1次，之后每療程第1天，375 mg/m2 靜脈給藥；依托泊甙：每療程第3-5天， 100 mg/m2 靜脈給藥；卡鉑：每療程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超過800mg，灌注給藥異環(huán)磷酰胺：每療程第4天起，5000 mg/m2 ，與等量美司鈉混合給予，

17、24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注。G-CSF：每療程第7-14天， 5 μg/kg皮下給藥。,,4xR-3xICE 14+ASCT(n=36),6xICE 歷史對(duì)照(n=147),1,2,3,復(fù)發(fā)/難治DLBCL18-72歲,Kewalramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-3688,R-ICE顯著提升完全緩解率,緩解率,接受移植患者比例,P=0.01,R-ICE方案較ICE使更多患者獲得移植機(jī)會(huì),Kewa

18、lramani T, et al. Blood. 2004;103: 3684-3688,有沒有更好的二線治療方案呢？,R-ICE vs. R-DHAP (CORAL),疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者退出研究,Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–4190.,備注：中文RICERDHAPASCTBEAM,,OS According to Treatment Arm (Induc

19、tion ITT),EFS According to Treatment Arm (Induction ITT),P = .4899,OS (Mos),0,12,36,60,Survival Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,R-ICER-DHAP,P = .2672,EFS (Mos),0,12,24,36,Survival Probability,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,R-I

20、CER-DHAP,60,72,48,,,24,48,72,,,生存曲線,Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010;28:4184–4190.,CORAL研究結(jié)果顯示， R-ICE 和R-DHAP方案的療效無顯著性差異。,早期復(fù)發(fā)患者二線治療的預(yù)后顯著低于晚期復(fù)發(fā)患者,晚期復(fù)發(fā),對(duì)于早期復(fù)發(fā)的患者，一旦達(dá)到PR以上的緩解，應(yīng)該采取更加積極的鞏固治療,治療過程中美羅華有無其它應(yīng)用？,,美羅華在移植

21、動(dòng)員中的凈化作用：大劑量美羅華+BEAM,移植動(dòng)員方案 利妥昔單抗：動(dòng)員化療前1天，375mg/m2 靜脈給藥，化療后7天，1000mg/m2 靜脈給藥，移植后d1和d8， 1000mg/m2 靜脈給藥。BEAM：預(yù)處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭G-CSF：10μg/kg皮下給藥。GM-CSF：250μg/m2皮下給藥,,HD-R+BEAM+ASCT(n=67),BEAM+ASCT歷史對(duì)照(n=30),復(fù)發(fā)性C

22、D20+侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤18-65歲,Khouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247,移植動(dòng)員中加用大劑量美羅華改善生存,DFS,OS,Khouri IF, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2240-2247,與歷史對(duì)照相比在動(dòng)員方案中加用大劑量美羅華顯著改善DFS和OS,二線解救方案 (NCCN 2013 v.1),適合HDT + ASCTDHAP

23、 ± 利妥昔單抗ESHAP ± 利妥昔單抗GDP ± 利妥昔單抗GemOx ± 利妥昔單抗ICE ± 利妥昔單抗MINE ± 利妥昔單抗,不適合HDT + ASCT苯達(dá)莫司汀 ± 利妥昔單抗CEPP ± 利妥昔單抗EPOCH ± 利妥昔單抗CEOP ± 利妥昔單抗GDP ± 利妥昔單抗GemOx ±

24、; 利妥昔單抗來那度胺 ± 利妥昔單抗,NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin’s lymphomas. v.1.2013.,R-GemOx方案的臨床研究Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed o

25、r refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T, et al. Annals of Oncology 18: 1363–1368, 2007,不適合干細(xì)胞移植患者的二線方案,研究背景,入組標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)或難治性CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL占82%）不備選大劑量治療（HDT）治療方案：利妥昔單抗： 375 mg/m2，

26、每療程第1天；吉西他濱： 1000 mg/m2 ，滴注速度10 mg/m2/分鐘，每療程第2天；奧沙利鉑：100 mg/m2 ，2h滴注，每療程第2天，吉西他濱滴注完成后；14天一療程，最高8療程,R-GemOx的生存和控制進(jìn)展獲益,百分比%,1.00.80.60.40.20.0,時(shí)間 (年),01234,66%,OS,43%,EPS,研究小結(jié),R-GemOx方案是不適合大劑量治療（HDT）+自體干細(xì)胞

27、移植（ASCT）的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的有效二線治療方案。,總結(jié),大約有三分之一的DLBCL初治患者為復(fù)發(fā)難治性患者。DLBCL預(yù)后評(píng)分體系。IPI評(píng)分體系是經(jīng)典。目前對(duì)于復(fù)發(fā)難治的預(yù)后的熱點(diǎn)研究，均具有局限性。一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍為RCHOP方案。指南沒有推薦以新的預(yù)后的熱點(diǎn)作為一線藥物選擇的依據(jù)。對(duì)于適合ASCT的復(fù)發(fā)難治性患者獲得CR是二線治療目標(biāo)，美羅華聯(lián)合化療讓更多患者獲得ASCT的機(jī)會(huì)。ASCT使復(fù)發(fā)難治