淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合治療

1、淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合治療,,概 述,一類(lèi)原發(fā)于淋巴結(jié)和(或)結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤。淋巴組織遍布全身且與單核-巨噬系統(tǒng)、血液系統(tǒng)關(guān)系密切，所以淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位組織病理學(xué)上淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)臨床以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大最為典型，肝脾常腫大，晚期有惡病質(zhì)、發(fā)熱及貧血,,我國(guó)淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬(wàn)，居惡性腫瘤死 亡的第11~13位本病的發(fā)病率在我國(guó)大小城市高于農(nóng)村近5年統(tǒng)計(jì)，總發(fā)病率男

2、性為1.39/10萬(wàn)，女性為0.84/10萬(wàn)，均明顯低于歐美各國(guó)和日本發(fā)病年齡以20~40歲為多見(jiàn)，約占50%左右淋巴瘤協(xié)作組近萬(wàn)例統(tǒng)計(jì)，HL僅占所有淋巴瘤的8%~11%，與國(guó)外HL占25%有顯然不同,,中醫(yī)雖無(wú)惡性淋巴瘤病名，但對(duì)淋巴結(jié)腫大的敘述與證治并非少見(jiàn)?！榜ю摺本褪侵噶馨徒Y(jié)腫大而言，“筋瘰”、“失榮”、“石疽”、“惡核”也是描述淋巴結(jié)腫大的病證,病因和發(fā)病機(jī)制,不明。病毒病因?qū)W說(shuō)頗受重視EB病毒，可引起人類(lèi)B細(xì)胞惡變而致

3、Burkitt淋巴瘤HTLV I 被證明是成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病的病因HTLV II 與T細(xì)胞皮膚淋巴瘤—蕈樣肉芽腫的發(fā)病有關(guān)宿主的免疫功能決定對(duì)淋巴瘤的易感性,,中醫(yī)認(rèn)為：病發(fā)于內(nèi)，因由稟賦薄弱，行氣不足，易為病邪所傷，終致痰結(jié)血瘀而發(fā)??；病發(fā)于外，因由六淫邪毒，飲食不節(jié)，勞倦過(guò)度所致者，均可導(dǎo)致人體正常臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，痰、氣、瘀等病理產(chǎn)物互相博結(jié)，發(fā)為本病,,目前多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為痰與本病關(guān)系最為密切疾病發(fā)生與脾、肺、肝、腎關(guān)

4、系密切，且多為本虛標(biāo)實(shí)之證，故病機(jī)關(guān)鍵在于脾、肺、肝、腎功能失調(diào)，正虛邪實(shí)及陰陽(yáng)盛衰之間的相互關(guān)系,NHL病理分類(lèi)的演進(jìn),NHL的病理分類(lèi)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)而比較曲折的歷程：70年代以前分類(lèi)的基礎(chǔ)是HE染色下的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織病理學(xué)，以1966年Rappaport為典型代表70年代隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)的進(jìn)展，將NHL分為T(mén)細(xì)胞、B細(xì)胞、組織細(xì)胞及未定型細(xì)胞,NHL病理分類(lèi)的演進(jìn),1994年由19位歐美的血液病理專(zhuān)家組成國(guó)際淋巴瘤研究組，提出RE

5、AL分類(lèi)，除組織病理學(xué)外，也闡明了免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)的重要價(jià)值2000年WHO發(fā)表新的淋巴瘤分類(lèi)，繼承和發(fā)展了REAL分類(lèi),包括了所有淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是一個(gè)新的里程碑2008年進(jìn)行了第4次修訂，新增了不少類(lèi)型,WHO(2008年)淋巴系腫瘤分類(lèi),B細(xì)胞腫瘤T和NK細(xì)胞腫瘤霍奇金淋巴瘤,前B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（2個(gè)亞型，9個(gè)疾病名稱(chēng)）成熟B細(xì)胞腫瘤（25個(gè)亞型，39個(gè)疾病名稱(chēng)）前T淋巴母細(xì)胞白血病

6、/淋巴瘤成熟T細(xì)胞及NK細(xì)胞腫瘤（18個(gè)亞型，23個(gè)疾病名稱(chēng)）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,淋巴瘤的臨床表現(xiàn),可發(fā)生于任何年齡和部位，可原發(fā)淋巴結(jié)，也可原發(fā)于結(jié)外器官。淋巴結(jié)受累的表現(xiàn)器官受累的表現(xiàn)全身癥狀淋巴瘤的播散,實(shí)驗(yàn)室檢查(NHL),血液：早期正常，病情進(jìn)展、骨骼受累、脾亢、放化療后血三系細(xì)胞↓骨髓：NHL診斷時(shí)骨髓受累可達(dá)30%，多部位穿刺可提高陽(yáng)性率。生化：

7、 ESR↑示疾病活動(dòng)， AKP↑示肝受累，骨骼受累，LDH ↑示腫瘤負(fù)荷過(guò)重，β2—MG ↑示可能復(fù)發(fā)。如合并自身免疫性溶貧者，Coomb’S(+),診 斷,慢性、進(jìn)行性、無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大要考慮本病的可能。首先徹底檢查淋巴結(jié)引流部位有無(wú)原發(fā)灶淋巴結(jié)穿刺活檢切片明確診斷(作細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等檢查)檢查L(zhǎng)DH、血尿β2-微球蛋白、HIV檢測(cè),初步診斷為淋巴瘤的患者,應(yīng)做：胸部X光與胸、腹腔和盆腔CT或MRI檢查。骨

8、痛者作骨掃描屬CNS淋巴瘤的高危患者應(yīng)作CSF檢查如有血清堿性磷酸酶增高或有骨骼病變時(shí)，可作骨髓涂片和活檢尋找R-S細(xì)胞或淋巴瘤細(xì)胞。必要時(shí)可行PET/CT檢查，利于早期診斷，分期和再分期，評(píng)價(jià)療效等。,鑒別診斷,炎癥性淋巴結(jié)腫大結(jié)核性淋巴結(jié)炎轉(zhuǎn)移癌白血病和惡組,中醫(yī)觀點(diǎn),本病多為本虛標(biāo)實(shí)之證，故即使在本病早期或以邪實(shí)為主的證候中，也可見(jiàn)到乏力盜汗，頭暈心悸等虛損證候。又因本病與痰關(guān)系密切，痰之為病，隨氣升降，無(wú)處不到，如

9、侵及脈絡(luò)，則可見(jiàn)肢體麻木之脈絡(luò)失和證候；侵及皮膚，則可見(jiàn)結(jié)節(jié)破潰、紅腫熱痛之風(fēng)溫?zé)岫景Y候；侵及心竅則可見(jiàn)癲癇、神昏等痰蒙心竅證候。此外，由于治療用藥的介入，特別是西藥放、化療的廣泛應(yīng)用，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，也難免敗壞胃氣，損及脾陽(yáng)，耗傷氣血，劫奪陰津，導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、氣血陰陽(yáng)俱虛等一系列復(fù)雜證候,治 療,淋巴瘤的治療提倡個(gè)體化的放療、化療、免疫治療相結(jié)合，必要時(shí)可行造血干細(xì)胞移植。中西醫(yī)結(jié)合治療更可提高療效,一、放療,HL的

10、放療效果好，對(duì)I-II期而言，CR可達(dá)到90%以上，最好應(yīng)用直線(xiàn)加速器，膈上采用斗篷式，膈下倒“Y”字式NHL對(duì)放療亦敏感但復(fù)發(fā)率高。劑量大于HL,二、化療,進(jìn)展期HL（III-IV期），化療是首選，標(biāo)準(zhǔn)方案為ABVDNCCN指南建議，6-8周期的ABVD對(duì)早期預(yù)后不良的HL，可用放化療聯(lián)合治療對(duì)復(fù)發(fā)難治的HL可使用之前治療有效的方案，也可大劑量化療聯(lián)合ASCT,,以FL為代表的惰性淋巴瘤，目前采用觀察與常規(guī)化療（CVP、CHO

11、P方案等）以DLBCL 為代表的侵襲性淋巴瘤，現(xiàn)在采用R-CHOP 方案（CD20陽(yáng)性）或CHOP。高IPI可選M-BACOD、proMACE/CytaBOM 等,三、手術(shù)治療,1. 局限性的結(jié)外病變2. 巨大腫塊或消化道淋巴瘤，引起相應(yīng)的梗阻，出血等癥狀3. 泌尿生殖系淋巴瘤，產(chǎn)生出血，梗死癥狀4. 原發(fā)于脾臟的淋巴瘤,四、干細(xì)胞移植,骨髓移植/外周血干細(xì)胞移植：在造血干細(xì)胞移植的支持下行高劑量的化療，能提高某些淋巴瘤的生存

12、期和生存率。適應(yīng)證：重要臟器功能正常、一般情況可、初治的高度惡性病例及有高危因素或緩解期短的NHL、難治及復(fù)發(fā)的HL和NHL。,五、生物治療,1.單克隆抗體抗CD20單抗利妥昔單抗在FL、DLBCL、MCL等治療中已有較好療效，其他如抗CD23、抗CD22、抗CD40、抗CD52、抗CD30等單抗尚在臨床研究中,,2.放射免疫治療以單抗內(nèi)載體，放射性核素為彈頭 ―131I或90Y標(biāo)記的抗CD20抗體3.免疫耦聯(lián)物將藥物、毒素等

13、與單抗結(jié)合，如CMC-544（抗CD22+卡奇霉素）正在臨床試驗(yàn)中4.其他TNF，干擾素等對(duì)淋巴瘤治療有一定作用,六、新的治療方式,1.硼替佑米和沙利度胺硼替佑米+利妥昔單抗，可促進(jìn)MCL細(xì)胞凋亡，療效較單用利妥昔單抗提高。沙利度胺+利妥昔單抗，可提高治療有效率,,2.基因治療主要有反義基因?qū)牒妥詺⒒驅(qū)雰煞N反義bcl-2（G3-139）使惰性淋巴瘤的bcl-2表達(dá)下調(diào)，達(dá)到治療目的。已完成I期臨床。反義Survivin注

14、入淋巴瘤細(xì)胞株內(nèi)，結(jié)果顯示一定療效。自殺基因研究主要為單孢病毒的腸苷激酶基因可將更昔洛韋轉(zhuǎn)化為毒性物質(zhì)，大腸桿菌胞嘧啶脫氫酶基因可促進(jìn)5FU的產(chǎn)生，在多項(xiàng)體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均有效抑制淋巴瘤細(xì)胞通過(guò)腺病毒將乙醇脫氫酶轉(zhuǎn)入瘤細(xì)胞，可促進(jìn)乙醇轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰舅懒黾?xì)胞,,3.疫苗治療有報(bào)道，利用淋巴瘤免疫球蛋白輕鏈研制的獨(dú)特區(qū)抗體疫苗，可達(dá)到一定的療效。用腺病毒介導(dǎo)IFN-γ基因轉(zhuǎn)移治療原發(fā)性皮膚淋巴瘤，療效顯著有研究認(rèn)為，處于緩解期或是

15、經(jīng)治療后尚有微小殘留病灶的患者應(yīng)用疫苗效果可能更好,,4.細(xì)胞周期依賴(lài)激酶抑制劑弗拉平度（flavopiridol）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為黃酮，在某項(xiàng)II期臨床研究中，CR率達(dá)到11%，且與其他化療藥物聯(lián)用可提高療效5.其他抗VEGF和抗VEGF-R藥物，抗IL-2R藥物，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，組蛋白脫乙酰氨基阻滯劑，苯達(dá)莫司汀，樹(shù)突狀細(xì)胞等，均處于研究階段,七、中西醫(yī)結(jié)合治療,（一）機(jī)制目前，西醫(yī)對(duì)本病治療大體可分為四個(gè)階段：

16、第一階段是最大限度地降低腫瘤負(fù)荷；第二階段是將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到骨髓和免疫功能重建；第三階段是再一次強(qiáng)化治療使腫瘤殘存細(xì)胞降到最低限度；第四階段再轉(zhuǎn)為提高免疫功能使病情鞏固。與中醫(yī)整體辯證、分期論治的觀點(diǎn)相合,（二）中西醫(yī)結(jié)合的策略,1.西醫(yī)放化療，中醫(yī)藥增效：中醫(yī)藥主要通過(guò)扶助正氣調(diào)整陰陽(yáng)，補(bǔ)偏救弊，達(dá)到抗癌的目的；在改善臟腑功能，緩解癥狀，延長(zhǎng)生存期方面有其優(yōu)勢(shì)，放化療期間則以益氣養(yǎng)血，補(bǔ)肝腎為主，以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)

17、化療藥物敏感性,,2.西醫(yī)化療，中醫(yī)藥對(duì)抗其毒副作用：中醫(yī)藥在防治放化療毒副作用中占有重要位置，尤其對(duì)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)和造血系統(tǒng)毒副作用治療效果較好?；熎陂g在辨證論治的基礎(chǔ)上加用降逆和胃之中藥，可以減輕放化療藥物對(duì)消化道的副作用；加用補(bǔ)腎生血類(lèi)中藥能促進(jìn)骨髓的造血功能恢復(fù)；迅速改善機(jī)體的一般狀況，使化療順利進(jìn)行,,3.不同病期中西醫(yī)結(jié)合：中醫(yī)辨證與西醫(yī)的臨床分期有密切關(guān)系一般發(fā)病早期，即I、II期淋巴瘤，中醫(yī)多屬于正虛不著，邪氣盛

18、實(shí)，表現(xiàn)為寒痰凝滯，或氣郁痰結(jié)，或肝火犯肺，或血瘀癥積四證。治宜祛邪為主，佐以扶正。西藥用手術(shù)、放療結(jié)合化療。疾病發(fā)展至晚期，即III、IV期淋巴瘤，西醫(yī)以化療為主。中醫(yī)多屬正氣已虛，邪氣尚實(shí)。表現(xiàn)出肝腎陰虛或氣血兩虛的證候。治以扶正為主，兼顧祛邪。,預(yù) 后,采用中西醫(yī)結(jié)合治療惡性淋巴瘤，多數(shù)患者可獲得滿(mǎn)意療效。應(yīng)注意避免能引起淋巴瘤的病因，包括：預(yù)防艾滋病和EB病毒、HTLV-I等感染；注意盡可能避免可損傷淋巴細(xì)胞及其功能的理化因