淋巴瘤治療若干建議

1、移植物抗宿主病,GVHD的發(fā)生機制,1966年Billingham提出GVHD的發(fā)生必須具備3個條件 ,急性GVHD發(fā)生的三個階段,Antin等將急性GVHD發(fā)生機制分為三個階段 ?組織損傷期 ?抗原識別期 ?效應期,組織損傷期,大劑量的放化療和先兆感染引起宿主組織如腸粘膜、肝臟和其他組織的損傷，從損傷的受者組織激活的細

2、胞分泌多種炎性細胞因子如IL-1、TNF-α等，這些炎性因子上調粘附分子和MHC抗原的表達，依次促進了供者T淋巴細胞對其識別。,供者T淋巴細胞的激活,效應階段,被IL-2、IFN-γ激活的單核細胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等多種內源性細胞因子，形成細胞因子風暴。細胞因子及其作用的效應細胞(CTL、NK等)主要通過三種可能的途徑造成靶器官的損傷：一是通過穿孔素/顆粒酶B途徑，二是通過fas/fasl途徑誘導細胞凋亡，第三是細胞因

3、子直接造成靶器官損傷。,急性GVHD的危險因素,主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。 供受者性別不同，H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流產)史或輸血的女性供給男性的HSCT中其急性GVHD較突出，因為妊娠或輸血通過異體抗原使女性供者致敏。,HLA相合的無關供者，其急性GVHD的發(fā)生率和嚴重程度均增加。 供者和受

4、者年齡增大，急性GVHD的發(fā)生率增加。,感染可觸發(fā)GVHD，由于細菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)的抗原和組織相容性抗原可能有交叉性，且在感染的細胞上能夠更強地表達這些抗原。 增強預處理的強度(特別是TBI)、GVHD的發(fā)生率隨之增高 ,受者移植前反復多次輸血，急性GVHD發(fā)生的危險增加。 GVHD的預防方案及藥物種類及劑量影響急性GVHD預防效果。可能觸發(fā)急性GVHD的危險因素很多，但比較明

5、確的因素為HLA不相合、非親緣HSCT、女性供者以及細菌及病毒感染等。,慢性GVHD的發(fā)病機制,與慢性GVHD發(fā)病相關的因素,?有急性GVHD ?年齡越大，越易發(fā)生慢性GVHD ?HLA不相合的BMT ?CMV感染或輸入CMV陽性的供者骨髓 ?輸入未照射的供者白細胞層。,GVHD的臨床表現(xiàn)與分度,各器官aGVHD的分度,aGVHD總分度,急性GVH

6、D的鑒別診斷,預處理所致肝損害及黃疸 :,肝靜脈閉塞病(VOD):,慢性GVHD的臨床表現(xiàn),慢性GVHD臨床分級,GVHD的預防,選擇適當?shù)墓┦苷? 供受者之間HLA相合程度是決定GVHD動力學的關鍵，盡量選擇組織相容性最佳的供者，避免急性GVHD相關的危險因素，如供/受者CMV血清學檢測均陰性，移植后CMV感染和GVHD危險性均降低采用適當?shù)念A處理方案: 適當減輕預處理的強度，可減少宿主組織的額外損害和炎性因子分泌，非清髓性預處理方

7、案的目的之一就是降低GVHD的發(fā)生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。,全環(huán)境保護 層流病房和腸道無菌處理可降低感染誘發(fā)的急性GVHD的發(fā)生率。T細胞去除 成熟的T淋巴細胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細胞后能有效地預防GVHD，但在降低了GVHD的同時移植物排斥率和白血病復發(fā)率上升。T細胞去除的方法很多，單克隆抗體加或不加動物補體的方法目前最為常用。有些學者對高危發(fā)生GVHD的患

8、者采用去除CD4細胞，部分去除CD8細胞，可使GVHD發(fā)生率下降。,細胞毒藥物： 經典的預防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，靜脈注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用為粘膜炎和造血恢復延遲。,藥物預防,環(huán)孢素A：CSA能選擇性抑制T淋巴細胞增殖和IL-2產生和釋放，亦可減少IL-2受體的表達及抑制細胞毒T細胞的分化。CSA是預防GVHD的

9、基本用藥，一般自移植前1天開始3-5 mg/kg.d,靜脈滴注，維持4-6小時，直至患者能口服，按該劑量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量遞減，有學者提倡用6-12個月。應監(jiān)測CSA血濃度，使CSA血清濃度維持在50-250 ng/ml或全血濃度在200-600 ng/ml。CSA的主要副作用有低血鉀、高血壓、高血脂、神經毒性、腎功損害等。目前多采用短療程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案,FK

10、506：是一種大環(huán)內酯類藥物，與CSA結構不同但作用機理相似。用法：移植前1-2天開始給藥，0.03-0.05 mg/kg.d，連續(xù)靜脈滴注，改口服時劑量增加4倍，血藥濃度維持在10-20 ng/ml，治療2個月后且無GVHD者可逐漸減量，至移植后180天停藥。Nash等比較了FK506/MTX和CSA/MTX預防急性GVHD的效果，結果顯示FK506與CSA相比，發(fā)生急性GVHD的嚴重程度顯著降低，Ⅱ-Ⅲ度急性GVHD的發(fā)生率在兩組分

11、別為56%和74%?，F(xiàn)在某些中心已將FK506作為基礎免疫抑制劑替代了CSA。FK506的副作用包括腎毒性，神經毒性，高血壓，高血糖等。,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)： MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內，MMF迅速降解為活性產物MPA。MPA是選擇性非競爭性次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，能抑制經典途徑的鳥嘌呤合成，從而阻斷T細胞DNA合成。由于淋巴細胞的增殖依賴dGTP，因此MPA

12、對淋巴細胞的作用具有選擇性而且毒副作用小。,有作者將MMF聯(lián)合CSA的預防方案進行二期臨床研究，在HLA相合的移植中，大于Ⅰ度的急性GVHD的發(fā)生率為46.5%，而在HLA不完全相合的移植中，Basara等報道的13例患者中僅4例發(fā)生急性GVHD。國內浙江大學附屬第一醫(yī)院聯(lián)合應用MMF+CSA+MTX對12例非親緣allo-BMT預防急性GVHD，1例發(fā)生Ⅳ度超急性GVHD，2例發(fā)生Ⅱ度急性GVHD，經甲基強的松龍和MMF治愈，表明MM

13、F+CSA+MTX預防非親緣allo-BMT的急性GVHD是有效的。,使Th1細胞向Th2細胞轉化 ：在移植免疫反應中，Th1細胞主要產生IL-2與TNF，這些細胞因子在介導急性GVHD方面很關鍵，而Th2細胞主要產生IL-4與IL-10，它們能下調急性GVHD。用G-CSF動員的外周血干細胞所進行的移植中，盡管含比骨髓多10倍的T細胞，但兩者急性GVHD的發(fā)生率無明顯差異，認為與Th1細胞向Th2細胞轉化有關。因此，G-CSF有降低

14、急性GVHD的作用。,誘導免疫耐受：Sugiura等發(fā)現(xiàn)，從門靜脈注射同種異基因細胞有利于誘導供者來源的特異性T細胞處于免疫無能狀態(tài)。Fan等將供者來源的造血干細胞和骨髓基質細胞一起通過門靜脈移植給異基因小鼠，結果發(fā)現(xiàn)這種方法不僅更有利于誘導嵌合狀態(tài)而且還能幫助造血和免疫的重建。研究表明，骨髓基質細胞能抑制allo-BMT后的急性GVHD的發(fā)生，其機理可能與為造血干細胞提供保護、抑制T淋巴細胞的反應性、提供與供者造血干細胞相匹配的HL

15、A-Ⅰ類抗原有關。,去除受者體內的抗原提呈細胞(APC)： Warren等在鼠的allo-BMT模型中發(fā)現(xiàn)，只有宿主來源的APC才引起GVHD。因此，可以通過去除宿主APC來達到預防GVHD的目的。該研究目前僅在動物試驗階段。,移植物的生物工程 ：近年來，有人通過基因工程的方法給移植物的T細胞中導入“自殺基因”，當加入某種化學物質時可以殺傷T細胞，從而達到控制GVHD的目的。有人用逆轉錄病毒為載體將HSV-TK基因導入供者淋巴細胞，

16、通過更昔洛韋誘導供者淋巴細胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒載體能感染非分裂細胞，轉導效率高，筆者所在的課題組上用慢病毒載體轉導HSV-TK進入供者T細胞進行預防急性GVHD的研究。,其他：靜脈注射丙種球蛋白對GVHD有一定的預防作用，尤其適用于患者年齡較大、CMV血清陽性者。目前認為腎上腺皮質激素單獨使用預防GVHD的作用較小，已基本不單用于預防GVHD，最好與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用。有學者將MTX預防組與MTX+ATG預防

17、組進行比較結果兩組預防GVHD效果無差異。新近，抗IL-2受體的抗體，臨床應用提示對抑制超急性GVHD早期征象方面有益處。動物實驗提示，抑制IL-1和TNF的抗體可降低GVHD的發(fā)生率和死亡率。其他如雷帕霉素和共刺激分子單抗等尚未用于臨床。,慢性GVHD的預防,由于急性GVHD是發(fā)展成慢性GVHD的高危因素，故預防慢性GVHD的主要方法是減少急性GVHD和發(fā)生和減低急性GVHD的發(fā)病程度。去除移植物中T細胞雖可降低慢性GVHD的發(fā)生率

18、，但不改善生存，因為植入失敗率和白血病復發(fā)率增加，故目前很少應用，其他如輸注免疫球蛋白、應用胸腺因子、延長使用激素時間，尚未完全證實有效。,GVHD的治療,急性GVHD的治療： 急性GVHD的治療指征常定為Ⅱ度GVHD，但這種評估需全面考慮多因素影響。有人認為當皮膚面積≥50%，或有肝臟、胃腸癥狀持續(xù)48小時或在24h內迅速進展，就應開始GVHD治療。,細胞毒藥物和甲基強的松龍(MP)是治療急性GVHD的常用藥物，而MP是治療急性G

19、VHD最好的藥物。MP治療劑量從1mg-60mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/12h/d)給予。曾有報道ATG治療急性GVHD有優(yōu)勢，但以后的報道采用ATG 15mg/kg,隔日1次，共6天給藥，與MP 2mg/(kg·d)組比較，兩組急性GVHD療效以及生存率并無區(qū)別。,一線治療,CSA靜脈給藥組與標準劑量MP組治療后生存率亦無差別。ATG與CSA聯(lián)用比較ATG+CS

20、A+MP三藥聯(lián)用長期生存率為49% vs 11%。有統(tǒng)計表明：與CSA和MP相比，單藥使用ATG組治療失敗率高。與其他GVHD預防方案比較，接受CSA+MTX作為預防方案的病人治療失敗率低，如出現(xiàn)急性GVHD需一線治療時，MP是最佳選擇。,二線治療,一線治療失敗即：MP治療3d后GVHD仍進展；7d后臨床征象無改善；或14d治療后僅見部分反應。需二線治療。,抗CD3抗體：能較安全地調節(jié)T細胞功能，減輕GVHD?？笴D3單抗可用于皮質

21、激素耐藥的急性GVHD?？笽L-2受體單抗：用于皮質激素耐藥的急性GVHD，完全反應65%，部分反應19%，但其后僅顯示10%的治療反應。,FK506和MMF:仍是治療急性GVHD的有效藥物，近年來有報道對皮質激素和/或CSA耐藥的GVHD，應用FK506治療取得了較好的療效。MMF治療急性GVHD目前也在臨床應用中。鼠抗TNF-α抗體：19例對MP和IL-2受體抗體耐藥的急性GVHD病人接受鼠抗TNF-α抗體，其中14例有部分反

22、應，但中止治療后全部治療有效者均反彈，且16/19例死于治療相關性并發(fā)癥。紫外線照射可用于皮膚GVHD治療，補骨脂素和紫外線A照射在11例病人，5例完全反應，6例部分有效。,局限性的慢性GVHD無需治療，但需密切觀察。廣泛性慢性GVHD宜及早治療。廣泛性慢性GVHD同時伴有持續(xù)性血小板減少且對初治無反應者屬高危組。此類患者宜聯(lián)合應用潑尼松+CSA。潑尼松1 mg/kg·d，CSA 6mg/kg·d，分2次口服，