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文檔簡(jiǎn)介
1、實(shí)驗(yàn)測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù),專(zhuān)題一,,單次靜脈給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù),直接測(cè)定血漿中的藥物濃度可較為準(zhǔn)確地估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)但此法有損傷,血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系,因給藥量(X)不易直接測(cè)得,故可測(cè)其血藥濃度。如下:,①,解析:,,In C =-kt + G(常數(shù))當(dāng)t=0時(shí),C= C0 , 即初始濃度。則:InC0= G故: In C =-kt+ InC0,In C =-kt+ InC0 InC-InC0=-kt In C/C0=-
2、kt C/C0=e –kt C=C0e –kt lg C = -kt lg e + lgC0 lg C = -kt/2.303 + lgC0,,,,,,,對(duì)數(shù)濃度-時(shí)間曲線,濃度-時(shí)間曲線,血藥濃度呈指數(shù)形式遞減.,C=C0e –kt,log C = -kt/2.303 + logC0,斜率= -kt/2.303截距= logC0,將藥物濃度對(duì)數(shù)化后,對(duì)時(shí)間作圖,利用
3、線性回歸法可求出直線。根據(jù) log C = -kt/2.303 + logC0可知,此直線的斜率為-k/2.303,截距為logC0 ,可直接求出的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是K,C0,間接求出t1/2、AUC。如果已知給藥劑量,可求出Vd,Cl。,,C0的數(shù)據(jù)雖然無(wú)法直接得到,但可根據(jù)直線外推至與縱軸相交處,即為C0。,log C = -kt/2.303 + logC0,,,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算,作圖法:直觀,但粗略,線性回歸法:精確,,附:線性
4、回歸法簡(jiǎn)介,即直線回歸法。其主要思想是:對(duì)實(shí)測(cè)的各點(diǎn)劃一條直線,使這條直線對(duì)各點(diǎn)的平均誤差最小。這條直線就能最大程度地體現(xiàn)這些散點(diǎn)所決定的血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律.這是藥動(dòng)學(xué)中廣泛應(yīng)用的基本數(shù)學(xué)方法。,我們?cè)噲D對(duì)上述散點(diǎn)作一條直線.使這條直線距這些散點(diǎn)的距離最小。 哪一條直線才是我們想要的?,Y=ax+b,如何得到這條理想的直線?,將每一個(gè)實(shí)測(cè)點(diǎn)距這條理想的直線的距離平方,將各點(diǎn)距離的平方加起來(lái).如果這個(gè)平方和最小,則這條直線就
5、是我們要找的。,令 Q=(實(shí)測(cè)值-理論值)2,如果Q能達(dá)到最小,則這條直線就是我們所需要的.,實(shí)測(cè)值:實(shí)測(cè)數(shù)據(jù),設(shè)為yi,理論值: 設(shè)為y′, y ′ =bxi+a,則:Q=∑ [yi-(bxi + a) ]2,據(jù)微積分知識(shí)可知:要使Q取得極小值,就是要使其對(duì)a和b的偏導(dǎo)數(shù)為0.,= ∑[yi-a-bxi]2,分別對(duì)a、b求導(dǎo):,③,②,,,整理可得:,⑤,④,⑥,⑦,其中,b較易直接求出,而a則可以求出b后以代入法求出。,由式,④,得
6、:,相關(guān)系數(shù),在用線性回歸法求出線性方程后,還要進(jìn)行檢驗(yàn)??矗cy之間是否確實(shí)有線性關(guān)系?或者說(shuō),我們將x的實(shí)測(cè)值代入方程后預(yù)測(cè)出來(lái)的y值與實(shí)際值相差是否很???小到什么樣可信的程度? 這就要引入相關(guān)系數(shù)r。它是刻劃x與y之間相關(guān)程度的指標(biāo)。,相關(guān)系數(shù)r的定義如下:,式中:,r跟n有關(guān)。當(dāng)我們所取樣的點(diǎn)較少時(shí),要求r值比較大。一般我們?nèi)樱础祩€(gè)點(diǎn),這種情況下r一般要達(dá)到0.999以上。當(dāng)n很大時(shí),r值即使達(dá)不到0.999仍可認(rèn)為相
7、關(guān)性較高。,相關(guān)系數(shù)r的判定,相關(guān)系數(shù)r界值表(部分),表中所列出的是r必須達(dá)到的最小值。,計(jì)算:,某男性患者靜注青霉素G鈉80萬(wàn)單位(約500mg),得到以下血藥濃度值。按單室模型求出其血藥濃度-時(shí)間函數(shù),并求出C0,K,t1/2, Vd.,“線性回歸”一詞的來(lái)歷,英國(guó)數(shù)學(xué)家高爾頓(Galton)研究父高與子高的規(guī)律時(shí),得出如下關(guān)系式: Y=0.516X+85.67, 單位:cm.發(fā)現(xiàn)父親的身高特別高的,兒子的身高略低于父高;
8、而父親身高特別矮的,兒子身高略高于父高。這種現(xiàn)象被稱(chēng)之為“回歸”。,血管外給藥,血管外給藥包括肌注、口服、經(jīng)腔道給藥、經(jīng)皮給藥等。除控釋制劑外,通常按一級(jí)動(dòng)力學(xué)速度吸收。藥物的消除亦通常為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。,血管外給藥示意圖,公式推導(dǎo),血管外給藥存在兩個(gè)因素:一是藥物在給藥部位的吸收;另一個(gè)是藥物在體內(nèi)的消除。藥物的吸收一般是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,而藥物的體內(nèi)消除亦是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 在此基礎(chǔ)上建立方程。,建立微分方程如下:,Ka為吸收
9、常數(shù),Xa為殘留在吸收部位的藥量。,Xa與初始給藥劑量存在以下關(guān)系:,故:,作拉普拉斯變換,得:,不過(guò),此處只考慮藥物完全吸收的理想情況,而實(shí)際上應(yīng)乘以藥物的吸收分?jǐn)?shù)F:,查拉普拉斯變換表,可得原函數(shù)為:,則易知:,在實(shí)驗(yàn)求算中,,可以化簡(jiǎn)為:,參數(shù)的求算,主要參數(shù)有: K,Ka、峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、AUC、遲滯時(shí)間(Tlag) 。,剩余法(殘數(shù)法)求K、Ka,原理:當(dāng)t充分大時(shí),可以近似認(rèn)為此時(shí)吸收已經(jīng)忽略不
10、計(jì),只剩下消除過(guò)程。因此可以將時(shí)間-濃度曲線末端幾點(diǎn)對(duì)數(shù)化,作直線回歸,求出K。將按末端點(diǎn)求出的K代入公式,得到外推至吸收相時(shí)的理論上的濃度值。將末端外推的理論值減去實(shí)際濃度值,即為實(shí)際的吸收值。據(jù)此可求出Ka。,,,剩余法求K、Ka原理示意圖,取末端至少三點(diǎn),以對(duì)數(shù)濃度作直線回歸,得:,而實(shí)測(cè)濃度符合下列公式: (C為實(shí)測(cè)濃度),將結(jié)果外推至開(kāi)始的幾個(gè)取樣點(diǎn),C末-C=C余,則:,易由直線回歸求得Ka的值。,求峰濃度Cmax與
11、達(dá)峰時(shí)間tmax,要求得峰濃度,即求函數(shù)的極值點(diǎn)。對(duì)下式求導(dǎo),使其導(dǎo)數(shù)=0,即得。,故:,求得:,代入:,可得:,由:,上述求tmax,Cmax的方法要求已知K,Ka。并不十分方便。在實(shí)際工作中,常可用拋物線擬合法來(lái)求解,非常方便。,原理: 將血藥濃度-時(shí)間曲線的一部分?jǐn)M合成拋物線,通常取過(guò)實(shí)測(cè)濃度的最高點(diǎn)的三個(gè)點(diǎn)。,拋物線擬合法求tmax,Cmax,,令通過(guò)這三點(diǎn)的拋物線為: C=at2+bt+d,取這三點(diǎn)聯(lián)立方程,易求得a、
12、b、d的值。,此函數(shù)導(dǎo)數(shù)=0時(shí),有:2at+b =0所以,tmax=-b/2a代入方程,繼而求得cmax。,拋物線擬合示意圖,計(jì)算:,某藥口服后測(cè)得一系列血藥濃度值,其中最大值及前后各一個(gè)次大值如下。求tmax、Cmax。,第一種方法:直接積分法第二種方法:梯形法+積分法,求曲線下面積(AUC),根據(jù)血管外給藥的公式直接積分:,直接積分法,此法要求已知X0、V、F、K全部參數(shù)。實(shí)驗(yàn)中常不易全部獲得。故不常用。,梯形+積分法,先
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