三陰乳腺癌的生物學(xué)-轉(zhuǎn)移模式和治療_第1頁
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文檔簡介

1、三陰乳腺癌的生物學(xué),轉(zhuǎn)移模式與對(duì)患者的治療據(jù)估計(jì),全球每年估計(jì)、100萬例確診乳腺癌,其中超過17萬為三陰性表型(雌激素受體孕激素receptHER2negative)。大多數(shù),雖然不是全部,三陰性乳癌從基因表達(dá)芯片上屬于基底樣基因表達(dá)?;讟臃肿觼喰捅憩F(xiàn)出獨(dú)特的分子譜和危險(xiǎn)因素,惡性度高和早期轉(zhuǎn)移,有限的治療選擇,預(yù)后差。大規(guī)模人群研究已經(jīng)證實(shí)一個(gè)非裔美國人絕經(jīng)前婦女中的三陰性乳癌患者比例較高,產(chǎn)次,第一胎年輕化,哺乳時(shí)間短,臀腰比例

2、高可能是特別危險(xiǎn)因素。當(dāng)BRCA1基因突變者患乳腺癌,它通常是基底樣鑒于BRCA1基因在DNA修復(fù)中的中心作用,這可能深刻影響治療。當(dāng)三陰乳腺癌確診時(shí)確診時(shí),三陰性乳癌優(yōu)先復(fù)發(fā)于內(nèi)臟器官,包括中央神經(jīng)系統(tǒng)。盡管最初的化療反應(yīng)可能會(huì)更明顯,但是與luminal亞型相比,三陰乳腺癌的復(fù)發(fā)更容易發(fā)生在早期,也更普遍。三陰性乳癌的靶向治療正處在不斷發(fā)展中,包括抑制血管生成,表皮生長因子受體和其他激酶。最后,三陰性乳癌與BRCA突變呈正相關(guān),使抑

3、制聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶1稱為一個(gè)有吸引力的治療策略,得到積極研究。介紹在過去的十年中,對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí)發(fā)生了變化。我們發(fā)現(xiàn),乳癌,曾經(jīng)被認(rèn)為是一個(gè)比較單一(同質(zhì))的疾病,不是一個(gè)單一的疾病過程,而是由幾個(gè)不同且獨(dú)特的通過基因芯片技術(shù)確定的亞型所組成的。1基因芯片技術(shù)將乳腺癌分成不同的若干亞型:管腔A,管腔B,HER2陽性和基底樣型(圖1A和1B)。LuminalA和B臨床特點(diǎn)是激素受體相關(guān)基因的表達(dá),而HER2陽性和“基底樣”亞型缺

4、乏雌激素受體(ER)或孕激素受體(PGR)表達(dá)。此外,基底樣亞型,是臨床惡性度最高,常見的3個(gè)標(biāo)記,雌,孕激素受體和HER2基因,通常均為陰性,因此又稱為三陰表型.2,3據(jù)估計(jì),2008年全世界共確診了100萬例乳腺癌其中172695屬于三陰表型.4三陰性乳癌由于其獨(dú)特的生物學(xué),總體預(yù)后差,侵襲性和早期轉(zhuǎn)移的模式,相對(duì)缺乏治療靶點(diǎn)時(shí),與內(nèi)分泌敏感和HER2陽性乳癌比較,受到廣泛的關(guān)注和研究。本綜述將集中于三陰乳腺癌的分子特性,危險(xiǎn)流行病

5、學(xué)因素,轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式,預(yù)后的影響,新的靶位點(diǎn),以及新的治療策略。為這個(gè)充滿挑戰(zhàn)和侵略臨床治療策略的新興實(shí)體。病理及三陰性乳腺癌的分子特征三陰乳癌既有獨(dú)特的病理和分子特點(diǎn)(表1).256,盡管經(jīng)常需要提到和澄清,“三陰性”和“基底樣”,并不完全同義,多項(xiàng)研究.57–9表明大約有20%30%不一致,三陰乳腺癌是指乳房缺乏雌,孕激素受體和HER2蛋白表達(dá)的免疫組化分類,而基底樣亞型,是通過基因表達(dá)芯片分析確定的.2,3目前,基底樣的分類僅應(yīng)用

6、于研究,因此,三陰性表型目前是一個(gè)在臨床上可靠的替代品。幾位研究人員試圖確定臨床的基底樣乳腺癌亞型特征性的有用的標(biāo)記。尼爾森等人收集了一系列(21例)通過cDNA基因芯片研究確定的已知的基底樣乳腺癌腫瘤,通過組織芯片檢測其蛋白表達(dá)模式。結(jié)果表明,基底樣乳腺癌多數(shù)低表達(dá)ER和HER2,高表達(dá)HER1(表皮生長因子受體[表皮生長因子受體]),基底細(xì)胞角蛋白56,和ckit。有趣的是,900多例病例的生存分析表明,表達(dá)角蛋白56和基底細(xì)胞角蛋

7、白17的病例其疾病生存期更短。此外,HER1表達(dá)是一個(gè)明顯的負(fù)面影響預(yù)后的獨(dú)立因素(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR],1.54P值0.017),申請(qǐng)時(shí),腫瘤大?。≧R為1.12)和淋巴結(jié)狀況(RR為2.10),供臨床變量。最后,表達(dá)c–kit并不是病人預(yù)后的預(yù)測因素。組織學(xué)及基底樣乳腺癌腫瘤免疫表型特征的第二次研究證實(shí)了上述結(jié)論。Livasy等評(píng)估了56例已知的基因譜的乳腺癌,其中23例為基底樣乳腺癌.6結(jié)果表明,基底樣腫瘤為3級(jí),導(dǎo)管(2123)或化

8、生(223)癌,并經(jīng)常展出地圖樣壞死(1723),侵襲邊界不清(推擠性邊界)(1423)和間質(zhì)淋巴反應(yīng)(1323)。所有基底樣腫瘤雌激素受體和HER2檢測陰性,波形蛋白(1718),管腔細(xì)胞角蛋白818(1518),表皮生長因子受體(1318),細(xì)胞角蛋白和56(1118)免疫反應(yīng)陽性。有趣的是,肌上皮標(biāo)記(如,平滑肌肌動(dòng)蛋白,p63的,和CD10)是很少陽性。與以前的報(bào)告相一致,ER和HER2基因陰性,波形蛋白,表皮生長因子受體,細(xì)胞

9、角蛋白818陽性陰性,細(xì)胞角蛋白和56陽性。此外三陰性乳癌特征性的免疫表型與一些惡性病理特點(diǎn)相關(guān)。卡羅萊納乳腺癌研究,通過免疫表型分類界定乳腺癌亞型,并與腫瘤大小,腋窩淋巴結(jié)狀態(tài),有絲分裂指數(shù),核多形性,分級(jí),p53基因突變狀態(tài)為進(jìn)一步研究三陰乳腺癌患者預(yù)后列(雌孕激素受體HER2陰性),一項(xiàng)1600婦女大型隊(duì)列確診和治療侵襲性乳腺癌從1987年至1997年在多倫多進(jìn)行.22其中在確診為三陰性乳癌患者中11.2%,無論是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(風(fēng)險(xiǎn)

10、比[HR]為2.6P1000例新輔助化療反應(yīng)證實(shí)了上述結(jié)果24。結(jié)果表明與非三陰性乳腺癌相比,三陰乳腺癌3年無進(jìn)展生存率(PFS的P3000例回顧性分析中,338(10.6%)為三陰性乳癌。在80例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者(51個(gè)月的中位隨訪期),19(23.75%)為三陰性表型。多因素分析表明,與其他乳腺癌相比,三陰性表型為腦轉(zhuǎn)移最高風(fēng)險(xiǎn)因素勝算比[]為4.16其他類型P.001)。在初始診斷及腦轉(zhuǎn)移發(fā)生間隔中位數(shù)(22個(gè)月比51個(gè)月,2.7

11、P0.0001)和OS后,腦轉(zhuǎn)移后總生存率(4個(gè)月的發(fā)生和8個(gè)月P值不顯著)三陰性乳癌與其他類型相比較短。三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的治療是DanaFarber癌癥研究所2000年1月至2006年6月116例近期研究的特點(diǎn)與三重陰性患者的MBCS成果,包括風(fēng)險(xiǎn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床后果(CNS)復(fù)發(fā).27復(fù)發(fā)的特點(diǎn)表明,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高,無論肺和肝臟轉(zhuǎn)移,在轉(zhuǎn)移的初步診斷(41%和29%)和初始后復(fù)發(fā)(64%和50%)。引人注目的是

12、,14%的患者被診斷為首先發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,46%被診斷為轉(zhuǎn)移過程中轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移診斷后平均存活為4.9個(gè)月。年齡和種族因素調(diào)整后,首先發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者與轉(zhuǎn)移不是首先發(fā)生在CNS的患者相比,死亡率為3.4倍(95%CI為1.9倍,6.1倍)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷,顱外全身性疾病穩(wěn)定或?qū)ο到y(tǒng)治療有反應(yīng)的的為少數(shù)病人(9例,17%)。相反,83%的患者被診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的同時(shí)出現(xiàn)新的或漸進(jìn)全身轉(zhuǎn)移。有趣

13、的是,三陰性乳癌和HER2陽性乳癌腦轉(zhuǎn)移自然病程,無論從疾病控制和病情進(jìn)展方面都不同。美國Dana–Farber癌癥護(hù)理中心從1998年到2000年接受HER2單克隆抗體(單抗)trastuzumab治療的122名婦女進(jìn)行回顧性分析表明,34%的患者(95%CI為26%44%)診斷有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,中位數(shù)16個(gè)月以下的MBC診斷,接受trastuzumab治療6個(gè)月.29。與三陰性表型相反,50%的患者為治療有反應(yīng)或有疾病穩(wěn)定(SD)

14、,當(dāng)接受赫賽汀對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移后中位生存期為13個(gè)月。其中41例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的診斷,大約50%的患者死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。作者的結(jié)論是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分離的進(jìn)展的HER2陽性,使用trastuzumab治療的觀察是由人口HER2陽性腫瘤細(xì)胞和或?qū)rastuzumab的中樞神經(jīng)系統(tǒng),以改善貧困滲透或內(nèi)臟疾病控制或者是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偏愛,導(dǎo)致更長的使用壽命和晚期腫瘤發(fā)病蔓延到中樞神經(jīng)系統(tǒng),雖然這并非完全理解

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