中藥制劑的穩(wěn)定性

1、第21章 中藥制劑的穩(wěn)定性,www.themegallery.com,Company Logo,內(nèi)容摘要 Contents,第一節(jié) 概 述,第二節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性試驗方法,第四節(jié) 中藥固體制劑的穩(wěn)定性,www.themegallery.com,Company Logo,第一節(jié) 概 述,1.什么是穩(wěn)定性？ 2.研究制劑穩(wěn)定性的目的： 保障用藥安

2、全和療效可靠； 保證制劑質(zhì)量的恒定； 減少因穩(wěn)定性問題，導致市售藥品退貨所造成的經(jīng)濟損失。,一、 中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義,www.themegallery.com,Company Logo,第一節(jié) 概 述,1.化學不穩(wěn)定性：藥物水解、氧化、聚合等化學反應 揮發(fā)油的逸散 散劑的吸濕

3、 2.物理不穩(wěn)定性： 片劑崩解時限的延長 浸出制劑的渾濁、沉淀 混懸液中的微粒粗化、沉淀和結塊 乳濁液的乳析和破裂 3. 生物不穩(wěn)定性

4、：受微生物污染，引起發(fā)霉、腐敗和分解,二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇,,www.themegallery.com,Company Logo,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法,(一)成分化學結構的影響 水解：酯類、酰胺類和甙類藥物 氧化：酚類、芳香胺類和含不飽和鍵的藥物(二)制劑工藝的影響 劑型 、制備工藝：如丹參中丹參酮Ⅱa (三)水分的影響：研究對象是固體制劑(四)pH值的影響 (五)光線的影響(六

5、)溫度的影響 Van’t Hoff經(jīng)驗規(guī)則：?T=10℃，反應速 (七)空氣（氧）的影響 度加快2～4倍,一、 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素,www.themegallery.com,Company Logo,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法,(一)延緩水解的方法 1．調(diào)節(jié)pH 2．降低溫度 3．改變?nèi)軇?4．制成干燥固體,二、穩(wěn)定化的措施,(三)改進制劑工藝(四)制備

6、穩(wěn)定的衍生物(五)制成微囊或包合物(六)制成固體劑型 (七)對固體制劑包衣,(二)防止氧化的方法1．降低溫度2．避免光線3．驅(qū)逐氧氣 通入惰性氣體 加熱煮沸法驅(qū)逐氧氣 4．添加抗氧劑5．控制微量金屬離子6．調(diào)節(jié)pH,,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié)

7、 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,1.濃度與反應級數(shù)：根據(jù)質(zhì)量作用定律， 有下列關系：n=0時，是零級反應。 c=－kt+c. 特點：反應速度與反應物的濃度無關． n=1時，是一級反應。 logC=－kt/2.303+logC 特點：反應速度與反應物的濃度的一次方成正比n=2時，是二級反應。1/C=kt+1/C 特點：反應速度與反應物的濃度的二次方成正比,一、化學動力學簡介,,www.themegall

8、ery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,基礎公式：1.有效期：藥物在室溫下降低10％所需的時間 零級反應： 一級反應： logC=－kt/2.303+logC 2.半衰期：藥物降解50％所需的時間 零級反應： 一級反應：,,,,,一級反應的t0.9和t1/2與制劑的初始濃度無關，與速度常數(shù)K值成反比。

9、,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,2.反應級數(shù)的測定：藥物降解反應必須通過實驗來測定。常用的方法是圖解法 ⑴ 若以lgC對t作圖，得一直線， 則為一級反應：logC=－kt/2.303+logC ⑵ 以1/C對t作圖，得一直線， 則為二級反應。⑶ 以C對t作圖，得一直線， 則為零級反應。,一、化學動力學簡介,lgC,斜率= - k/2.303,

10、t,,,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（一）長期試驗：是對制劑成品（3批市售包裝）在通常貯藏條件下，（溫度25 5℃、相對濕度60％ 10％）放置12個月。 每3個月取樣1次，進行綜合考核。根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期。,（二）加速試驗-常規(guī)試驗法：對3批按市售包裝，在溫度40 2℃、相對濕度75％ 5％）條件下放置6個月。于0月、1月

11、、2月、3月、6月進行考核根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性（有效期）。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,±,±,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（一）長期試驗：是對制劑成品（3批市售包裝）在通常貯藏條件下，（溫度25 5℃、相對濕度60％ 10％）放置12個月。 每3個月取樣1次，進行綜合考核。根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期

12、。,（二）加速試驗-常規(guī)試驗法：對3批按市售包裝，在溫度40 2℃、相對濕度75％ 5％）條件下放置6個月。于0月、1月、2月、3月、6月進行考核根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性（有效期）。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,,優(yōu)點：其結果能反映實 際情況。缺點：費時、不易及時 發(fā)現(xiàn)和糾正問題,±,±,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥

13、制劑穩(wěn)定性考察方法,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗-經(jīng)典恒溫法,1.目 的：預測有效期2.適應對象：水溶液的藥物制劑。3.理論依據(jù)：Arrhenius的指數(shù)定律，Arthenius公式的對數(shù)形式為：,經(jīng)典恒溫法的加速試驗溫度一般是3～5個，每個溫度需作4次以上的取樣分析。 此法準確，但分析工作量大。,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,二、中藥制

14、劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗-經(jīng)典恒溫法,試驗方法： 試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時間的關系確定反應級數(shù)，求出各溫度時的反應速度常數(shù)K。,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,,,,,,,,,,,,,lgK25,25℃,lgC,60℃,70℃,80℃,90℃,t,lgC0,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定

15、性考察方法,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗-經(jīng)典恒溫法,將lgK對1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進而可求K25℃，最后求出藥物降解10%所需要的時間（t0.9），即藥物制劑的有效期,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,,,,,,,,,,,,,lgK25,25℃,lgC,60℃,70℃,80℃,90℃,t,lgC0,,www.themegallery.com,Company Logo,

16、第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗-經(jīng)典恒溫法,1.確定反應級數(shù)： 2.由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)K。 3.以logK 對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率= - E/2.303R，由此可計算出活化能E。 4.將25℃的T值代入lgK～1/T的直線方程，求出25℃的K值 5.由K 25 可求t250.9 （有效期）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。,lgC,斜率= - K/2.

17、303,t,,,,舉例：455頁、表21-2例題。,求有效期的一般步驟：,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應注意的問題,(1)準確選定穩(wěn)定性考核指標。如：丹參 丹參酮IIA (2)以Arrhenius指數(shù)規(guī)律為基礎的加速試驗法，只適用于E在41.84～125.52kJ/mol的熱分解反應。而光化反應的E只有8.37～12.55kJ/mol，不宜

18、用熱加速反應。 另某些多羥基藥物，加速試驗活化能高至209.2～292.9 kJ/mol，溫度升高反應速度急劇加快，用熱加速試驗預測室溫的穩(wěn)定性沒有實際意義。,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應注意的問題,(3)穩(wěn)定性加速試驗，要求加速過程中反應級數(shù)和反應機理均不改變 Arrhenius指數(shù)定律是假設：活化能不隨溫度而變化提出的

19、，試驗中只考慮溫度對反應速度的影響，因此其他條件應保持恒定。同時，加速試驗預測只能用于所研究的制劑，不能任意推廣到同一藥物的其他制劑。(4)加速試驗測定的有效期，應與留樣觀察的結果對照，才能確定其實際意義。(5)加速試驗測定用于均相系統(tǒng)一般能得出比較滿意的結果。,www.themegallery.com,Company Logo,舉例1：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素

20、的降解服從一級反應，問：（1）第40天時的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？ 解： （1）求k： 由 K=（2.303／30）log800/600=0.0096天 即有40天 C =545單位 （2）求半衰期：t1/2＝0.6

21、93/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegallery.com,Company Logo,舉例2：某藥物的分解為一級反應，在60℃時加速試驗2個月，含量下降50%，設其活化能為20 Kcal / mol，求該藥物25℃時的K值、t1/2、t0.9。（1cal＝4.2J）解：

22、（1）將已知條件：60℃的 t＝2個月，C＝1/2C0代入下式，求出K60℃ （2）再由下式，求K25℃＝3.3196×10-4 ： （3）求半衰期：t1/2＝0.693/K25℃=2088天 （4）求有效期：t0.9＝0.1054/K25℃=317.5 (d)=10個月,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegaller

23、y.com,Company Logo,舉例3：某藥物溶液在65℃進行加速實驗，測得logC與t 之間具有線性關系，直線方程為logC =-3.46×10-4t + 2.0（γ=-0.9990,t的單位：小時），設其活化能為91.4 KJ/mol，R=8.319J/k.mol, 求其25℃時，分解10%所需要的時間。解： （1）直線斜率 -3.46?10-4=-K/2.303 K65℃ =7.968?10-4

24、 （2）再由下式，求K25℃： （3）求半衰期：t1/2＝0.693/K25℃ （4）求有效期：t0.9＝0.1054/K25℃= 432.86 d =14.43個月=1.2年,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,一、特點：反應速度緩慢，表里不一系統(tǒng)不均勻固體劑

25、型是多相系統(tǒng) 要求： (1)必須測定水分 (2)樣品必須密封 (3)樣品須分別單包 (4)待測樣品要盡量均勻 (5)藥物顆粒的大小，對結果也有影響 (6)實驗溫度不宜過高，以60?C以下為宜,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗,吸濕是中藥固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象 若PA>P若發(fā)生吸濕；若 PA<P 則被干燥；若

26、PA=P則達吸濕平衡，吸濕速度為零。此時PA所對應的大氣相對濕度，稱為該固體制劑的臨界相對濕度(CRH)。,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗,1．吸濕試驗裝置 2．吸濕速度的測定,樣品：去包裝 溫度： 25 ?C濕度：75%、 90%時間：10天 檢查：第5、10天檢查,恒濕條件: 25℃ NaCl飽和溶液（相對濕度75％）, KNO

27、3飽和溶液（相對濕度92.5％）,吸濕增量≥15％為極具引濕性；吸濕增量15％≥2％為有引濕性；吸濕增量2％≥0.2％為略有引濕性；吸濕足量水分形成液體的為潮解。,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗,1．吸濕試驗裝置 2．吸濕速度的測定,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度

28、加速試驗,3.平衡吸濕量與CRH的測定,,,,,,RH,CRH,吸濕量,,,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,三、光加速試驗,供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500?500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察453頁項目及外觀變化。（lux 拉克斯）固體藥物制劑穩(wěn)定性，目前積累資料還不多，有待進一步研究發(fā)展,方法：,www.themega

29、llery.com,Company Logo,附： 藥品的有效期,國家規(guī)定:藥品的包裝標簽上必須標明有效期，其表達方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。 例如一般可表示為：有效期至2002年11月 有效期至2002.09,www.themegallery.com,Company Logo,附：知識拓展 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究,新藥特別