中藥制劑的穩(wěn)定性

1、第21章 中藥制劑的穩(wěn)定性,www.themegallery.com,Company Logo,內(nèi)容摘要 Contents,第一節(jié) 概 述,第二節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法,第四節(jié) 中藥固體制劑的穩(wěn)定性,www.themegallery.com,Company Logo,第一節(jié) 概 述,1.什么是穩(wěn)定性？ 2.研究制劑穩(wěn)定性的目的： 保障用藥安

2、全和療效可靠； 保證制劑質(zhì)量的恒定； 減少因穩(wěn)定性問(wèn)題，導(dǎo)致市售藥品退貨所造成的經(jīng)濟(jì)損失。,一、 中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義,www.themegallery.com,Company Logo,第一節(jié) 概 述,1.化學(xué)不穩(wěn)定性：藥物水解、氧化、聚合等化學(xué)反應(yīng) 揮發(fā)油的逸散 散劑的吸濕

3、 2.物理不穩(wěn)定性： 片劑崩解時(shí)限的延長(zhǎng) 浸出制劑的渾濁、沉淀 混懸液中的微粒粗化、沉淀和結(jié)塊 乳濁液的乳析和破裂 3. 生物不穩(wěn)定性

4、：受微生物污染，引起發(fā)霉、腐敗和分解,二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇,,www.themegallery.com,Company Logo,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法,(一)成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響 水解：酯類(lèi)、酰胺類(lèi)和甙類(lèi)藥物 氧化：酚類(lèi)、芳香胺類(lèi)和含不飽和鍵的藥物(二)制劑工藝的影響 劑型 、制備工藝：如丹參中丹參酮Ⅱa (三)水分的影響：研究對(duì)象是固體制劑(四)pH值的影響 (五)光線的影響(六

5、)溫度的影響 Van’t Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：?T=10℃，反應(yīng)速 (七)空氣（氧）的影響 度加快2～4倍,一、 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素,www.themegallery.com,Company Logo,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法,(一)延緩水解的方法 1．調(diào)節(jié)pH 2．降低溫度 3．改變?nèi)軇?4．制成干燥固體,二、穩(wěn)定化的措施,(三)改進(jìn)制劑工藝(四)制備

6、穩(wěn)定的衍生物(五)制成微囊或包合物(六)制成固體劑型 (七)對(duì)固體制劑包衣,(二)防止氧化的方法1．降低溫度2．避免光線3．驅(qū)逐氧氣 通入惰性氣體 加熱煮沸法驅(qū)逐氧氣 4．添加抗氧劑5．控制微量金屬離子6．調(diào)節(jié)pH,,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié)

7、 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,1.濃度與反應(yīng)級(jí)數(shù)：根據(jù)質(zhì)量作用定律， 有下列關(guān)系：n=0時(shí)，是零級(jí)反應(yīng)。 c=－kt+c. 特點(diǎn)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度無(wú)關(guān)． n=1時(shí)，是一級(jí)反應(yīng)。 logC=－kt/2.303+logC 特點(diǎn)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度的一次方成正比n=2時(shí)，是二級(jí)反應(yīng)。1/C=kt+1/C 特點(diǎn)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物的濃度的二次方成正比,一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介,,www.themegall

8、ery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,基礎(chǔ)公式：1.有效期：藥物在室溫下降低10％所需的時(shí)間 零級(jí)反應(yīng)： 一級(jí)反應(yīng)： logC=－kt/2.303+logC 2.半衰期：藥物降解50％所需的時(shí)間 零級(jí)反應(yīng)： 一級(jí)反應(yīng)：,,,,,一級(jí)反應(yīng)的t0.9和t1/2與制劑的初始濃度無(wú)關(guān)，與速度常數(shù)K值成反比。

9、,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,2.反應(yīng)級(jí)數(shù)的測(cè)定：藥物降解反應(yīng)必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定。常用的方法是圖解法 ⑴ 若以lgC對(duì)t作圖，得一直線， 則為一級(jí)反應(yīng)：logC=－kt/2.303+logC ⑵ 以1/C對(duì)t作圖，得一直線， 則為二級(jí)反應(yīng)。⑶ 以C對(duì)t作圖，得一直線， 則為零級(jí)反應(yīng)。,一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介,lgC,斜率= - k/2.303,

10、t,,,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（一）長(zhǎng)期試驗(yàn)：是對(duì)制劑成品（3批市售包裝）在通常貯藏條件下，（溫度25 5℃、相對(duì)濕度60％ 10％）放置12個(gè)月。 每3個(gè)月取樣1次，進(jìn)行綜合考核。根據(jù)觀察和測(cè)試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期。,（二）加速試驗(yàn)-常規(guī)試驗(yàn)法：對(duì)3批按市售包裝，在溫度40 2℃、相對(duì)濕度75％ 5％）條件下放置6個(gè)月。于0月、1月

11、、2月、3月、6月進(jìn)行考核根據(jù)觀察和測(cè)試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性（有效期）。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,±,±,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（一）長(zhǎng)期試驗(yàn)：是對(duì)制劑成品（3批市售包裝）在通常貯藏條件下，（溫度25 5℃、相對(duì)濕度60％ 10％）放置12個(gè)月。 每3個(gè)月取樣1次，進(jìn)行綜合考核。根據(jù)觀察和測(cè)試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期

12、。,（二）加速試驗(yàn)-常規(guī)試驗(yàn)法：對(duì)3批按市售包裝，在溫度40 2℃、相對(duì)濕度75％ 5％）條件下放置6個(gè)月。于0月、1月、2月、3月、6月進(jìn)行考核根據(jù)觀察和測(cè)試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性（有效期）。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,,優(yōu)點(diǎn)：其結(jié)果能反映實(shí) 際情況。缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、不易及時(shí) 發(fā)現(xiàn)和糾正問(wèn)題,±,±,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥

13、制劑穩(wěn)定性考察方法,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗(yàn)-經(jīng)典恒溫法,1.目 的：預(yù)測(cè)有效期2.適應(yīng)對(duì)象：水溶液的藥物制劑。3.理論依據(jù)：Arrhenius的指數(shù)定律，Arthenius公式的對(duì)數(shù)形式為：,經(jīng)典恒溫法的加速試驗(yàn)溫度一般是3～5個(gè)，每個(gè)溫度需作4次以上的取樣分析。 此法準(zhǔn)確，但分析工作量大。,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,二、中藥制

14、劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗(yàn)-經(jīng)典恒溫法,試驗(yàn)方法： 試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個(gè)，定時(shí)取樣測(cè)定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時(shí)間的關(guān)系確定反應(yīng)級(jí)數(shù)，求出各溫度時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)K。,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,,,,,,,,,,,,,lgK25,25℃,lgC,60℃,70℃,80℃,90℃,t,lgC0,,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定

15、性考察方法,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗(yàn)-經(jīng)典恒溫法,將lgK對(duì)1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進(jìn)而可求K25℃，最后求出藥物降解10%所需要的時(shí)間（t0.9），即藥物制劑的有效期,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,,,,,,,,,,,,,lgK25,25℃,lgC,60℃,70℃,80℃,90℃,t,lgC0,,www.themegallery.com,Company Logo,

16、第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,（二）加速試驗(yàn)-經(jīng)典恒溫法,1.確定反應(yīng)級(jí)數(shù)： 2.由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)K。 3.以logK 對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱(chēng)Arrhenius圖，直線斜率= - E/2.303R，由此可計(jì)算出活化能E。 4.將25℃的T值代入lgK～1/T的直線方程，求出25℃的K值 5.由K 25 可求t250.9 （有效期）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。,lgC,斜率= - K/2.

17、303,t,,,,舉例：455頁(yè)、表21-2例題。,求有效期的一般步驟：,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題,(1)準(zhǔn)確選定穩(wěn)定性考核指標(biāo)。如：丹參 丹參酮IIA (2)以Arrhenius指數(shù)規(guī)律為基礎(chǔ)的加速試驗(yàn)法，只適用于E在41.84～125.52kJ/mol的熱分解反應(yīng)。而光化反應(yīng)的E只有8.37～12.55kJ/mol，不宜

18、用熱加速反應(yīng)。 另某些多羥基藥物，加速試驗(yàn)活化能高至209.2～292.9 kJ/mol，溫度升高反應(yīng)速度急劇加快，用熱加速試驗(yàn)預(yù)測(cè)室溫的穩(wěn)定性沒(méi)有實(shí)際意義。,www.themegallery.com,Company Logo,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題,(3)穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，要求加速過(guò)程中反應(yīng)級(jí)數(shù)和反應(yīng)機(jī)理均不改變 Arrhenius指數(shù)定律是假設(shè)：活化能不隨溫度而變化提出的

19、，試驗(yàn)中只考慮溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響，因此其他條件應(yīng)保持恒定。同時(shí)，加速試驗(yàn)預(yù)測(cè)只能用于所研究的制劑，不能任意推廣到同一藥物的其他制劑。(4)加速試驗(yàn)測(cè)定的有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對(duì)照，才能確定其實(shí)際意義。(5)加速試驗(yàn)測(cè)定用于均相系統(tǒng)一般能得出比較滿(mǎn)意的結(jié)果。,www.themegallery.com,Company Logo,舉例1：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素

20、的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問(wèn)：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？ 解： （1）求k： 由 K=（2.303／30）log800/600=0.0096天 即有40天 C =545單位 （2）求半衰期：t1/2＝0.6

21、93/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegallery.com,Company Logo,舉例2：某藥物的分解為一級(jí)反應(yīng)，在60℃時(shí)加速試驗(yàn)2個(gè)月，含量下降50%，設(shè)其活化能為20 Kcal / mol，求該藥物25℃時(shí)的K值、t1/2、t0.9。（1cal＝4.2J）解：

22、（1）將已知條件：60℃的 t＝2個(gè)月，C＝1/2C0代入下式，求出K60℃ （2）再由下式，求K25℃＝3.3196×10-4 ： （3）求半衰期：t1/2＝0.693/K25℃=2088天 （4）求有效期：t0.9＝0.1054/K25℃=317.5 (d)=10個(gè)月,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegaller

23、y.com,Company Logo,舉例3：某藥物溶液在65℃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得logC與t 之間具有線性關(guān)系，直線方程為logC =-3.46×10-4t + 2.0（γ=-0.9990,t的單位：小時(shí)），設(shè)其活化能為91.4 KJ/mol，R=8.319J/k.mol, 求其25℃時(shí)，分解10%所需要的時(shí)間。解： （1）直線斜率 -3.46?10-4=-K/2.303 K65℃ =7.968?10-4

24、 （2）再由下式，求K25℃： （3）求半衰期：t1/2＝0.693/K25℃ （4）求有效期：t0.9＝0.1054/K25℃= 432.86 d =14.43個(gè)月=1.2年,第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,一、特點(diǎn)：反應(yīng)速度緩慢，表里不一系統(tǒng)不均勻固體劑

25、型是多相系統(tǒng) 要求： (1)必須測(cè)定水分 (2)樣品必須密封 (3)樣品須分別單包 (4)待測(cè)樣品要盡量均勻 (5)藥物顆粒的大小，對(duì)結(jié)果也有影響 (6)實(shí)驗(yàn)溫度不宜過(guò)高，以60?C以下為宜,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗(yàn),吸濕是中藥固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象 若PA>P若發(fā)生吸濕；若 PA<P 則被干燥；若

26、PA=P則達(dá)吸濕平衡，吸濕速度為零。此時(shí)PA所對(duì)應(yīng)的大氣相對(duì)濕度，稱(chēng)為該固體制劑的臨界相對(duì)濕度(CRH)。,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗(yàn),1．吸濕試驗(yàn)裝置 2．吸濕速度的測(cè)定,樣品：去包裝 溫度： 25 ?C濕度：75%、 90%時(shí)間：10天 檢查：第5、10天檢查,恒濕條件: 25℃ NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75％）, KNO

27、3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5％）,吸濕增量≥15％為極具引濕性；吸濕增量15％≥2％為有引濕性；吸濕增量2％≥0.2％為略有引濕性；吸濕足量水分形成液體的為潮解。,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度加速試驗(yàn),1．吸濕試驗(yàn)裝置 2．吸濕速度的測(cè)定,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,二、濕度

28、加速試驗(yàn),3.平衡吸濕量與CRH的測(cè)定,,,,,,RH,CRH,吸濕量,,,www.themegallery.com,Company Logo,,第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性,三、光加速試驗(yàn),供試品開(kāi)口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500?500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察453頁(yè)項(xiàng)目及外觀變化。（lux 拉克斯）固體藥物制劑穩(wěn)定性，目前積累資料還不多，有待進(jìn)一步研究發(fā)展,方法：,www.themega

29、llery.com,Company Logo,附： 藥品的有效期,國(guó)家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示（1至9月份數(shù)字前須加0）。 例如一般可表示為：有效期至2002年11月 有效期至2002.09,www.themegallery.com,Company Logo,附：知識(shí)拓展 新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究,新藥特別