系統(tǒng)性硬化癥診斷ppt課件

1、硬皮病的診斷與治療,Dept of Rheumatology,1,硬皮病,概述臨床表現(xiàn)診斷與早期診斷治療及進(jìn)展,2,概述,是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維硬化為特征的結(jié)締組織病以女性較多，女性與男性之比約為3-7:1發(fā)病年齡以20-50歲多見,3,,,硬皮病,Dept of Rheumatology,系統(tǒng)性硬化是以皮膚變硬和增厚為突出特征的一組疾病譜。,eular2010,輕度皮膚表現(xiàn),,嚴(yán)重的臟器受損,4,分類,局限性: 硬斑病

2、，線狀硬皮病等系統(tǒng)性：局限性皮膚型系統(tǒng)性硬皮病 彌漫性皮膚型系統(tǒng)性硬皮病 無硬皮性硬皮病 重疊綜合征 CREST綜合征硬皮病樣疾病,5,病因,（一）遺傳因素 1、部分患者有家族史 2、與HLA的相關(guān)性（DR1、DR2、DR5

3、2、DR5、DQB,重癥患者中HLA-B8發(fā)生率） 3、性別：育齡女性患病率高于男性---可能與雌激素有關(guān),6,（二）環(huán)境因素 矽塵，苯 化學(xué)物品和藥品：聚氯乙烯、有機(jī)溶劑（三）感染因素 部分患者發(fā)病前有急性感染史 橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體,病因,7,發(fā)病機(jī)制,（一）結(jié)締組織代謝異常 過度纖維化，皮膚中膠原明顯上升 患者成纖維細(xì)胞培養(yǎng)：合成膠原的活性上升（二）血管異常 皮膚

4、及內(nèi)臟多可有小血管（動(dòng)脈）攣縮及內(nèi)膜增生，逐漸出現(xiàn)血管的損傷和消失,8,發(fā)病機(jī)制,（三）免疫異常 1、體液免疫明顯增強(qiáng)：多種自身抗體，B細(xì)胞數(shù)增多 2、多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥 3、可與其他自身免疫性疾病并發(fā)：如SLE、RA、SS、皮肌炎等,9,發(fā)病機(jī)制,血管,結(jié)締組織,免疫系統(tǒng),,,,,,,10,病理改變---皮膚,11,病理改變---皮膚與內(nèi)臟,間質(zhì)及血管壁膠原纖維增生及硬化,早期損害：膠原纖維束腫脹和均一化

5、，以淋巴細(xì)胞為主的浸潤。,晚期損傷：膠原纖維束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔變窄、閉塞。真皮明顯增厚，皮脂腺萎縮，汗腺減少,,12,,,硬皮病的臨床表現(xiàn),Dept of Rheumatology,皮膚骨和關(guān)節(jié)消化系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管系統(tǒng)腎臟,13,臨床表現(xiàn),（一）局限性硬皮病 點(diǎn)滴狀、片狀、帶狀 泛發(fā)性，范圍相對局限， 進(jìn)展慢，預(yù)后好（二）系統(tǒng)性硬皮病 肢端型及彌漫型 肢端型開始于手、

6、足、面部等處,14,皮膚：水腫、硬化和萎縮三期,① 水腫期：非凹陷性水腫，手指腫脹呈臘腸樣 ② 硬化期：皮膚變硬如皮革，表面有蠟樣光澤不能用手指捏起 ③ 萎縮期：皮膚、皮下組織及肌肉萎縮、硬化指端 及關(guān)節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍、少汗、毛發(fā)脫落，毛細(xì)血管擴(kuò)張 全無皮膚癥狀的硬皮癥 sine scleroderma,15,,,硬皮病的臨床表現(xiàn),Dept of Rheumatol

7、ogy,Raynaud’s phenomenon. Vasospastic changes are common in both limited and diffuse scleroderma but may also occur in the absence of any underlying disease.,The cyanotic phase of Raynaud’s phenomenon is seen in the fing

8、ers of this patient with scleroderma,16,,,硬皮病的臨床表現(xiàn),Dept of Rheumatology,17,消化系統(tǒng)----最常累及的系統(tǒng),舌系帶攣縮、活動(dòng)受限根尖吸收，牙齒疏松食管受累常見（80%-90%） 吞咽困難 反流性食管炎：胸骨后或上腹飽脹或灼痛感 營養(yǎng)不良胃腸道受累 食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等,18,消化系統(tǒng)----最常累及的系統(tǒng),神

9、經(jīng)支配的病變 平滑肌的萎縮 粘膜下層的纖維化,19,呼吸系統(tǒng),發(fā)生率僅次于食管可發(fā)生廣泛性肺間質(zhì)纖維化，肺動(dòng)脈高壓、肺心病 ------血管破壞、狹窄臨床主要表現(xiàn)為咳嗽和進(jìn)行性呼吸困難,20,呼吸系統(tǒng),肺間質(zhì)纖維化 (40%)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓(1年存活率55%）---多合并雷諾現(xiàn)象,21,重度肺泡炎的危險(xiǎn)因素,抗SCL-70或核仁抗體陽性病程早期（10%/年出現(xiàn)活動(dòng)耐力下降（需仔細(xì)問診）,22,肺泡炎的診斷,高

10、分辨率CT肺泡灌洗鎵掃描肺活檢,23,機(jī)制：缺血再灌注損傷、微血管病變有關(guān)表現(xiàn)：心肌纖維化、心包炎，傳導(dǎo)阻滯，心律失常,Elhai et al, Rheumatology (Oxford). 2011 Sep,Tyndall et al, Ann Rheum Dis 2010;69,SSc死亡因素：,SSc-心臟受累,,SSc心臟受累常見，多是亞臨床表現(xiàn)，有癥狀者預(yù)后差,24,缺乏有效評估手段：肌酶、BNP、UCG缺乏特異性心

11、肌MRI檢查:可探查微血管病變和心肌纖維化,1. 發(fā)生率35%；2. DcSSc發(fā)生率較LcSSc高；3. 心肌纖維化與低LVEF相關(guān)；4. 常見類型：心內(nèi)膜、混合、內(nèi)膜 下、透壁；5. 纖維化更多見于基底段；6. 纖維化與冠脈疾病存在與否無關(guān)；7. 微血管損傷常見，早于心肌纖維化；8. CRP升高、抗β2GP1抗體是微血管 病變的危險(xiǎn)因素.,SSc-心臟受累,,,Yannick A

12、llanore, 2011,25,心血管系統(tǒng),發(fā)生率61%可有心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心率失常，嚴(yán)重者左心或全心衰竭，心源性猝死心電圖有異常表現(xiàn),26,泌尿系統(tǒng),腎臟受累可高達(dá)75%硬化性腎小球炎臨床表現(xiàn)為慢性蛋白尿、高血壓及氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)急性腎功能衰竭,27,硬皮病腎危象（SRC）,突發(fā)腎性高血壓 (高血壓腦病、急性左心衰)急進(jìn)性腎功能衰竭發(fā)病率10－25％主要的死亡原因,腎血流 腎素

13、釋放,,,28,其他：雷諾現(xiàn)象（肢端、內(nèi)臟）----70%為首發(fā)癥狀,雷諾病與早期硬皮病的鑒別,29,臨床表現(xiàn),鈣質(zhì)沉積：手指或關(guān)節(jié)周圍或肢體伸側(cè)的軟組織內(nèi)全身癥狀：在活動(dòng)期可有間歇性不規(guī)則發(fā)熱、乏力和體重減輕等,,30,,,硬皮病的臨床表現(xiàn),Dept of Rheumatology,Crest Syndrome: Calcinosis, Fingers,31,CREST綜合癥,系統(tǒng)性硬化癥的亞型，預(yù)后較好CREST綜合癥：

14、 鈣質(zhì)沉積 Calcinosis 雷諾現(xiàn)象 Raynaud-phenomenon 食管運(yùn)動(dòng)功能障礙 Esophageal dismotility 指端硬化 Sclerodactyly 毛細(xì)血管擴(kuò)張 Teleangiectasia,5條中具備≥3條,32,實(shí)驗(yàn)室檢查,33,實(shí)驗(yàn)室檢查---常規(guī)檢查,常規(guī)化驗(yàn)檢查病人血沉一般增快C反應(yīng)蛋白可正常或輕度升高輕度貧血、血小

15、板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多有蛋白尿或鏡下血尿和管型尿,34,實(shí)驗(yàn)室檢查,生化檢查血清白蛋白降低，球蛋白增高，r球蛋白血癥，血中纖維蛋白原含量增高部分病人肌酸磷酸激酶（CPK)、乳酸脫氫酶（LDH)和谷草轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）升高血清鉀、氯、尿素氮與肌酐可出現(xiàn)不同程度異常,35,ACA: CREST、RP、PBC ATA(Scl-70): dsSSc、ILD、heart Anti-RNAP: dsSSc、 A

16、nti-U3nRNP: dcSSc、PAH、renal crisis Anti-PM/Scl: LcSSc、myositis Anti-Th/To: LcSSc、puffy fingers、GI、PH Anti-U1RNP: overlap、SLE、MCTD Anti-Ku：SSc-PM/DM AECA: PAH、ILD,Ssc特異性自身抗體：,SSc自身抗體的檢測：IP、IIF、ELI

17、SA、ID,,36,抗Scl-70抗體,抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體20-40% dcSSc患者，標(biāo)記性抗體 彌漫性皮膚受累 肺間質(zhì)病變 其他內(nèi)臟受累 少見于其他風(fēng)濕病,37,抗著絲點(diǎn)抗體,CREST：50-96%，雷諾現(xiàn)象：20-29%腎、心、肺及胃腸受累較少與時(shí)間和病程無關(guān)聯(lián)抗著絲點(diǎn)抗體+雷諾------CREST的早期與Scl-70的關(guān)系,38,輔助檢查,39,X線檢查,食管、胃腸道、小腸蠕動(dòng)減少、

18、鋇劑滯留時(shí)間延長；遠(yuǎn)端狹窄，近端擴(kuò)張，結(jié)腸袋呈球形改變。食管動(dòng)力學(xué)檢查：食管運(yùn)動(dòng)減弱，張力下降，返流指端骨質(zhì)吸收伴周圍軟組織鈣化兩肺紋理增粗、或見小囊狀改變，蜂窩肺，胸腔積液軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積陰影,40,肺功能,80%肺功能異常 限制性通氣障礙，肺順應(yīng)性下降，肺容量減少、肺活量降低------快速進(jìn)展，預(yù)后不佳,肺血管病變 肺纖維化,41,高分辨CT----肺間質(zhì)纖維化,①毛玻璃樣影；② 蜂窩狀陰影；③

19、 小葉間隔增厚；④胸膜下線；⑤ 牽拉性支氣管擴(kuò)張(或支氣管血管束增厚)；⑥ 胸膜下結(jié)節(jié)影；⑦ 肺氣腫；⑧ 馬賽克樣陰影；⑨ 胸膜滲出伴或不伴胸膜增厚。,42,超聲心動(dòng)圖 ------估測肺動(dòng)脈高壓,與右心導(dǎo)管測量有較高的一致性無創(chuàng)便于重復(fù),43,診斷,美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的系統(tǒng)硬化病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1980）（一）主要指標(biāo) 近端皮膚硬化：對稱性手指及掌指或跖趾近端皮膚增厚、緊硬、不易提起。這類表現(xiàn)可同時(shí)累及四肢、面部、頸部和軀

20、干。（二）次要指標(biāo) ⑴ 手指硬化：硬皮改變僅局限于手指 ⑵ 指端凹陷性瘢痕或指墊的喪失 ⑶ 雙肺基底部纖維化,44,系統(tǒng)性硬化的診斷,根據(jù)ACR分類標(biāo)準(zhǔn)診斷SSc 1、主要指標(biāo) 或 2、≥2條次要指標(biāo),45,系統(tǒng)性硬化的診斷,診斷輕度SSc： 雷諾現(xiàn)象+下列兩項(xiàng) 甲皺徽循環(huán)異常， SSc特異性抗體（抗著絲點(diǎn)抗體，抗-SCL-70或抗-PM-Scl等),46,協(xié)診

21、項(xiàng)目,雷諾現(xiàn)象多發(fā)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛食道蠕動(dòng)異常ANA、抗Scl-70、抗著絲點(diǎn)抗體陽性,47,建議,腎功能監(jiān)測X線及肺高分辨CT肺功能EKGUCG,48,SSc-診斷標(biāo)準(zhǔn),,主要標(biāo)準(zhǔn)：1. 雷諾現(xiàn)象；2. 自身抗體(ANA、ACA、ATA)；3. 甲襞毛細(xì)血管圖像次要標(biāo)準(zhǔn)：1. 鈣質(zhì)沉積；2. 手指腫脹；3. 指端潰瘍；4. 食道括約肌功能低下；5. 毛細(xì)血管擴(kuò)張；6. 肺HRCT:毛玻璃影 3條主要標(biāo)準(zhǔn)

22、，或2條主要標(biāo)準(zhǔn)加1條次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷,至少具備以下2項(xiàng)特點(diǎn)者：1. 雷諾現(xiàn)象；2. 手指腫脹；3. SSc特異性自身抗體；4. 甲襞微循環(huán)圖像,VESSc診斷標(biāo)準(zhǔn)-ACR/EULAR,ESSc診斷標(biāo)準(zhǔn)-ACR/EULAR,49,皮膚增厚 (OR 427)毛細(xì)血管擴(kuò)張 (OR 91) 抗RNA聚合酶III抗體(OR 75)手指腫脹 (OR 35)手指屈曲攣縮 (OR 29)肌腱摩擦音(OR 27)抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體 (OR

23、25)雷諾現(xiàn)象 (OR 24)指端潰瘍/凹陷性瘢痕 (OR 19),SSc新診斷標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證,,抗著絲點(diǎn)抗體(OR 14)甲周毛細(xì)血管異常 (OR 10)胃食管反流 (OR 8)ANA, 鈣質(zhì)沉積,吞咽困難,食道擴(kuò)張(all OR 6)間質(zhì)性肺病/肺纖維化 (OR 5)抗PM-Scl抗體(OR 2) DLCO下降 (OR 1.5)肺動(dòng)脈高壓 (OR 1.2)FVC 下降(OR 0.9)腎危象和指墊變薄/指端骨質(zhì)溶解(

24、未評估),候選項(xiàng)目的驗(yàn)證,,ACR-EULAR SSc Classification Criteria Committee, 2011,50,,,硬皮病的鑒別診斷,Dept of Rheumatology,局部硬皮(Localized Scleroderma)硬斑病線性硬皮病 類軍刀傷假性硬皮?。河材[病(scleredema)硬化性粘液水腫(scleromyedema) 嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fascii

25、tis)腎源性纖維性皮病(nephrogenic fibrosing dermatopathy),51,硬皮病與有硬皮表現(xiàn)的疾病鑒別,硬腫病 硬化性粘液水腫 嗜酸性筋膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多-肌痛綜合征 淀粉樣變 震動(dòng)病 化學(xué)物、毒性所致的硬皮病樣綜合征 類癌綜合征,52,治 療,53,治 療,一般治療： 去除感染

26、病灶，加強(qiáng)營養(yǎng)，注意保暖和避免劇烈精神刺激。對癥治療“改善病情藥物” 真正的“改善病情藥物”---尚不明確,54,治療,>免疫抑制劑>促進(jìn)微循環(huán)>抗纖維化,55,（一）免疫干預(yù)治療-糖皮質(zhì)激素,對早期炎癥、水腫、漿膜炎、頑固關(guān)節(jié)炎及肺受累等有效潑尼松30-40mg/d口服，以后漸減至5-10mg/d維持如有蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥，慎用,56,（一）免疫干預(yù)治療-免疫抑制劑,對關(guān)節(jié)、皮膚和腎臟病變有

27、一定療效與糖皮質(zhì)激素合用，可減少用量，預(yù)防復(fù)發(fā)CTX-肺部病變，快速進(jìn)展的皮膚病變MTX-快速進(jìn)展的皮膚病變，兒童SSc >硫唑嘌呤（75-150mg/d） >環(huán)孢素A-可能誘發(fā)腎危象,57,（一）免疫治療-其他免疫治療,IVIG-皮膚改變 血漿置換-早期效果較好，強(qiáng)調(diào)長期治療,58,,（二）促進(jìn)微循環(huán)-血管活性/擴(kuò)張劑,鈣拮抗劑ACE抑制劑ACE受體抑制劑α受體調(diào)節(jié)劑已酮

28、可可堿外源性前列腺素：trepostinil，依前列醇，ect中藥：丹參等 雷諾現(xiàn)象的治療,59,血管活性/擴(kuò)張劑,內(nèi)皮素-I受體拮抗劑 ---波生坦 62.5-250mg Bid 對肺動(dòng)脈高壓，皮膚潰爛有效磷酸二酯酶-5抑制劑 ---西地那非 25-50mg Tid 對肺動(dòng)脈高壓，

29、雷諾現(xiàn)象有效,60,（三）抗纖維化治療,青霉胺 皮膚增厚、營養(yǎng)性改變、微循環(huán)障礙、肺功能下降，減少器官受累的發(fā)生率 用法：250mg/d始，漸增至1g/d，連服2-3年秋水仙堿 皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象、食管改變 用法：0.5-1.5mg/日，連服3個(gè)月至數(shù)年,61,一種酪氨酸激酶抑制劑通過干擾血小板源生長因子受體(plateletderived growth factor receptor．PDGFR)

30、和TGF-β信號途徑使成纖維細(xì)胞失活,抗纖維化治療,伊馬替尼(imatinib),62,伊馬替尼(imatinib),美國12例開放性皮膚評分DLCO,加拿大10例研究,63,其他治療,小劑量華法林-皮下鈣化↓EDTA (依地酸鈣鈉) ------減輕鈣質(zhì)沉積和抑制膠原合成 EDTA 2g+低右/生理鹽水500ml，QD靜滴 小療程：每周用5天，休息2天，共2周 大療程：2個(gè)小療程，之間間隔1周

31、,64,肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈高壓的治療,肺間質(zhì)纖維化：糖皮質(zhì)激素 + 環(huán)磷酰胺 2mg/kg/d 或 硫唑嘌呤2.5mg/kg/d,65,肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈高壓的治療,肺動(dòng)脈高壓：常合并雷諾現(xiàn)象 ①前列環(huán)素 依前列醇 trepostin

32、il 伊洛前列素（萬他維） ②內(nèi)皮素-I受體拮抗劑 ---波生坦 62.5-250mg Bid ③磷酸二酯酶-5抑制劑 ---西地那非 25-50mg Tid,,66,物理療法,包括音頻電療、按摩和熱療等 ------軟化肌膚、改善組織營養(yǎng)、愈合潰瘍,67,Autologous HSCT(自體干細(xì)胞移植）,治療相關(guān)的死亡已

33、明顯下降有效改善了SSc皮膚硬化、血管病變和肺間質(zhì)病變,68,EULAR建議,1. SSc相關(guān)的指端血管病變（雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍）口服鈣拮抗劑（硝苯地平）為一線用藥，靜點(diǎn)伊索前列素和其他前列腺素藥物用于嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象和活動(dòng)期指端潰瘍（A）對于彌漫性SSc伴多發(fā)指端潰瘍，如上述用藥無效，可考慮波生坦（A）,69,EULAR建議,2. SSc相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓波生坦可提高肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)能力、功能指數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，強(qiáng)力推薦使用

34、于SSc相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（A/B)西他生坦鈉也可提高肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)能力、功能指數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，推薦使用（A/B）,70,EULAR建議,2. SSc相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓西地那非可提高肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)能力、功能指數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，可考慮用（A/B）持續(xù)靜點(diǎn)依前列醇可提高SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者的活動(dòng)能力、功能指數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，注意不能突然停藥，推薦用于嚴(yán)重的SSc相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者（A）,71,EULAR建議,3.

35、SSc相關(guān)的皮膚損害 甲氨蝶呤可改善早期彌漫性SSc的皮膚損害，但對其他器官受損無明顯療效，推薦用于治療早期彌漫性SSc的皮膚病變（A）4. SSc相關(guān)的肺間質(zhì)病變 環(huán)磷酰胺推薦使用，但要注意副作用（A）,72,EULAR建議,5. SSc相關(guān)腎危象 a. 目前無相關(guān)的RCT試驗(yàn)，專家推薦使用ACEI. (C) b. 四個(gè)回顧性研究顯示：激素使用可增加SSc相關(guān)腎危象的風(fēng)險(xiǎn)，SSc患者

36、使用激素時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血壓和腎功能 （C）,73,EULAR建議,6. SSc相關(guān)的腸道病變 a. 盡管沒有相關(guān)的RCT試驗(yàn)，專家建議：質(zhì) 子泵抑制劑可用于抑制SSc患者的食管返流、食管潰瘍和狹窄 （B） b. 盡管沒有相關(guān)的RCT試驗(yàn)，專家建議可使用胃腸動(dòng)力藥改善SS相關(guān)的胃腸蠕動(dòng)功能障礙（吞咽障礙、胃食管返流癥、飽脹感、假性腸梗阻等）（C）,74,EULAR建議,6. SSc相關(guān)的腸道病變 c.

37、 盡管沒有相關(guān)的RCT試驗(yàn)，專家建議如果吸收功能障礙是由于細(xì)菌過度生長引起，可考慮抗菌治療 （D）,75,預(yù)后,部分輕型病例可自發(fā)緩解5年生存率80%累及重要內(nèi)臟者，預(yù)后較差，死亡率高于一般人群血清肌酐值>6mg/dl者，預(yù)后更差20%-40%患者死于腎功能衰竭,76,預(yù)后,EUSTAR (瑞士）: 死亡原因和危險(xiǎn)因素其中55％死亡直接與基礎(chǔ)病相關(guān)肺間質(zhì)纖維化(pulmonary fibrosis，PF), 肺動(dòng)脈

38、高壓(PAH)是最突出的死亡原因SSc死亡危險(xiǎn)因素包括年齡，皮膚評分， PF／PAH和腎臟受累,77,預(yù)后,EUSTAR (西班牙）:老年患者易出現(xiàn)ACA和導(dǎo)致PF／PAH，但進(jìn)展緩慢年輕患者易出現(xiàn)抗Scl-70抗體、迅速進(jìn)展 為彌漫型SSc和導(dǎo)致指(趾)端潰瘍,78,預(yù)后,EUSTAR (荷蘭）中老年、男性、尿蛋白陽性、血沉增快、一氧化碳彌散率(DLCO)下降5項(xiàng)指標(biāo)的可靠性．,存在3項(xiàng)指標(biāo)提示預(yù)后不佳5年死亡率