藥理學(xué)抗慢性心功能不全藥物ppt課件

1、1,第二十五章 治療充血性心力衰竭的藥物Treatment of chronic or congestive heart failure 【目的要求】1.掌握強心苷類的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒的防治，了解其作用機理。2. 熟悉減負(fù)荷藥、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ、受體阻滯藥的作用特點及應(yīng)用。,2,3,4,體循環(huán) 血液由左心室 主動脈 全身的各級動脈、毛細(xì)血管網(wǎng)、各級靜脈

2、 匯集到上、下腔靜脈 右心房　肺循環(huán)　 血液由右心室 肺動脈 流經(jīng)肺部的毛細(xì)管網(wǎng) 再由肺靜脈流回左心房,,,,,,,,5,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多種心臟病的終末階段，指在有適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)，又稱超負(fù)荷

3、心肌病。其5年存活率僅50%。,6,Causes of developing CHF心肌病：如心肌炎、擴張型心肌病，廣泛前壁心肌梗死等；高血壓、瓣膜病變、肥厚型心肌病、肺動脈高壓或縮窄性心包炎等引起心室負(fù)荷過重及心室舒張充盈受限。Clinical symptoms心肌收縮力? ?動脈系統(tǒng)供血不足、靜脈系統(tǒng)淤血?前后負(fù)荷?、耗氧量?、心率?、心輸出量?、組織缺血、肺淤血等——乏力、呼吸短促、外周水腫或肺水腫。,7,前負(fù)荷：是指心肌收

4、縮之前所遇到的阻力或負(fù)荷，即在舒張末期，心室所承受的容量負(fù)荷或壓力就是前負(fù)荷。右心室的前負(fù)荷常用右心室舒張末期壓或右房壓來表示。前負(fù)荷與靜脈回流量有關(guān)，在一定范圍內(nèi)，靜脈回流量增加，則前負(fù)荷增加。后負(fù)荷：是指心肌收縮之后所遇到的阻力或負(fù)荷，又稱壓力負(fù)荷。主動脈壓和肺動脈壓就是左、右心室的后負(fù)荷。,8,Purpose of treating CHF,以病人的臨床表現(xiàn)為依據(jù)，將心功能狀態(tài)分為四級：  　　一級：體力活動不受限

5、制，日?；顒硬灰鹦墓δ懿蝗谋憩F(xiàn)。  　　二級(即心衰Ⅰ度)：體力活動輕度受限制，一般活動可引起乏力、心悸和呼吸困難等癥狀。  　　三級(即心衰Ⅱ度)：體力活動明顯受限制，輕度活動即可引起乏力、心悸和呼吸困難等癥狀。  　　四級(即心衰Ⅲ度)：體力活動重度受限制，病人不能從事任何活動，即使在休息時也可出現(xiàn)心衰的各種癥狀和體征。,9,傳統(tǒng)目標(biāo)：僅限于緩解癥狀，改善血流動力學(xué)變化 現(xiàn)代目標(biāo)：除上述目標(biāo)

6、外，還應(yīng)能防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量、降低患者死亡率和改善預(yù)后。,10,第1節(jié) Pathology of CHF and the classifications,功能變化： 收縮性減弱 心率加快 前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加 心臟收縮和舒張功能障礙 結(jié)構(gòu)變化： 心肌細(xì)胞凋亡 （心肌細(xì)胞外基質(zhì)） ECM各種成分增多 心肌肥厚與重建(remodeling),11,神經(jīng)內(nèi)分泌變化 - 交感神經(jīng)系統(tǒng)的激

7、活：心收縮力增強、血管收縮等 - 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：血管收 縮、心肌肥厚等 - 精氨酸加壓素增多：血管收縮 - 內(nèi)皮素增多 - 腫瘤壞死因子增多 - 其他：心房鈉尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)減少等,12,心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 - 心肌β1受體下調(diào)：保護(hù)心臟免受過多的去甲腎上腺素之害 -β1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減

8、少/活性降低 -G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)增加:受體被磷酸化后再與一抑制蛋白(阻礙素)結(jié)合，從而與G蛋白脫偶聯(lián)并減敏,13,Acting points of the drugs,加強心肌收縮力： 即正性肌力作用藥(positive inotropic drugs)：強心苷 、非強心苷類的正性肌力作用藥（?受體激動藥、磷酸二酯酶抑制藥） 擴血管及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚： 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI) 降低前后負(fù)荷：

9、 擴血管藥、利尿藥,14,Classifications,1.強心苷類：地高辛等 2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥：卡托普利，氯沙坦等 3.利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等 4.其他治療CHF的藥物：（1）β受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等 （2）鈣拮抗藥：氨氯地平等 （3）非強心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等 （4）其他擴血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等,15,,抗心衰藥五類分，強心利尿抑腎素血管擴張β阻斷，上述藥

10、物常配伍作用環(huán)節(jié)八方面，卡維地洛近推出,16,第2節(jié) 增強心肌收縮力藥,一強心苷 cardiac glycosides是一類有強心作用的苷類化合物，主要來源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。 一級強心苷：含于植物中的天然成分； 二級強心苷：一級心苷加堿水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。,17,18,地高辛（ di

11、goxin ）harmacological actions,1.對心臟的作用（1）正性肌力作用 （2）減慢竇性心律（3）對電生理特性的影響： （4） 對心電圖的影響2.其它對神經(jīng)-激素的作用對腎臟及對CNS的作用 利尿,19,Positive inotropic actions,選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力??心輸出量 增加?動脈供血增多、心臟排空完全?心衰癥狀被 糾正。 特點：

12、提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷。 增加心衰患者的心輸出量 降低心衰患者的氧耗量,20,Factors influencing myocardiac contraction收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白：肌動蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+調(diào)蛋白(troponin)等 物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)：O2 、三羧酸循環(huán)、ATP等 Ca2+：強心苷對前二者無直接影響，只能增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+,21,

13、Mechanism of action,增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量 治療量強心苷?適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強心苷受體） ? Na+-K+主動交換??胞內(nèi)Na+?、K+?? Na+-Ca2+雙向交換??Na+外流?、Ca2+內(nèi)流??胞內(nèi)Ca2+??心肌收縮力?中毒量強心苷?強烈抑制Na+、K+-ATP酶? 胞內(nèi)Na+、Ca2+??? K+???心肌細(xì)胞自律性?、傳導(dǎo)性??心律失常,22,23,Acting on t

14、he nerves and hormones,治療量地高辛：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性 增強迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮迷走中樞而增強迷走神經(jīng)傳出沖動、增強心肌對乙酰膽堿的敏感性等 中毒量地高辛： 增強交感神經(jīng)活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生,24,Acting on the kidney and CNS,腎臟： 對心衰患者利尿明顯：增加腎血流 對正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎

15、小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。 神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮 CTZ引起嘔吐 增強交感神經(jīng)活性致心律失常 中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等,25,26,Clinical uses,Treatment of cardiac dysfunction Some arrhythmias 心房顫動 心房撲動,27,Treating the arrhythmia,心房顫動：通過抑制房室傳導(dǎo)，使較多沖動不能穿透房室結(jié)

16、到達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中，減少心室頻率。 心房撲動：通過縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用。顫動時的興奮沖動較撲動為弱，易被強心苷抑制房室傳導(dǎo)作用所阻斷，可使心室率易于控制。,28,地高辛治療CHF的特點各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別.對瓣膜病、高血壓病、先心等所致CHF療效較好。對繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VitB1缺乏等引起的CHF療效較差：此時心肌能量產(chǎn)生有障礙。,29,對肺源性心臟病、嚴(yán)重

17、心肌損傷、活動性心肌炎等引起的CHF療效差：此時心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)。對機械阻塞性心衰，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無效。,30,地高辛治療CHF的優(yōu)缺點,優(yōu)點： 應(yīng)用方便，每日口服一次即可。 長期久用療效不減。 一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。 缺點： 沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙,31,Adverse reactions,胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等

18、。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。 神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。 心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，危險 過速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動過速甚至室顫。與心肌細(xì)胞內(nèi)失K+有關(guān)。 過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。,32,Prophylaxes of the Adverse reactions,根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，

19、并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。 注意避免誘發(fā)因素 電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強心苷競爭心肌細(xì)胞膜上受體。 疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。 肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。 警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（少于60bpm）、色視障礙等。,33,Treatment of cardiac glycoside toxicity,及時停用強心苷 補K+：輕者口服，重者靜滴

20、；可減少強心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。 使用抗心律失常藥 頻發(fā)室早、室速： Phenytoin sodium 、 Lidocaine竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：Atropine 地高辛抗體的Fab片段：與強心苷有強大選擇性結(jié)合力,34,Route of administration目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率. 地高辛每日0.25mg （0.125-0.3

21、75mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css. 腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應(yīng)減少.,35,Other cardiac glycosides洋地黃毒苷：口服生物利用度高，作用時間長（t1/2>7天），作用較弱。去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強，作用時間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰；毒毛花苷K：強心作用最強，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰。,36,第3節(jié)Angiotensin-co

22、nverting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI： 卡托普利（captopril） 依鈉普利（enalapril） 貝鈉普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）,37,Mechanism of treating CHF,抑制AngI轉(zhuǎn)化

23、酶的活性： AngII生成減少，醛固酮生成減少 緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少 降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等 改善血流動力學(xué)：降低全身血管阻力，增加心 排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制 并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。,38,39,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他們參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控 AngII具有促生長和激活某些原癌基因的作用，通過原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)起

24、了主要中介作用 ACEI減少了AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚,40,Clinical uses of ACEI,90年代后的幾個大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率. 廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.,41,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非A

25、CE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII 不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。 抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率 藥物有：氯沙坦（losartar）, 維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）,42,第4節(jié) Diuretics,Actions：促進(jìn)水鈉排泄，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫 Uses： 輕度CHF，單用利尿藥效果

26、好 中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用 重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米,43,第5節(jié) 其他治療CHF的藥物,一CHF treated with ?receptor blockers 對CHF的治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。 Mechanisms： - 促使衰竭心肌細(xì)胞的?受體密度上調(diào), 恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性；,44,- 糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動

27、，從而恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性,改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性； - 抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)； - 降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害； - 降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用。,45,?受體阻斷藥治療CHF時應(yīng)注意： 以NYHA心功能分類II-III級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心

28、肌病者尤為合適 觀察的時間應(yīng)比較長：3個月，慢性效果顯著 治療應(yīng)從小劑量開始 應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等 嚴(yán)重心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用,46,二 CHF treated with Calcium channel blocker,短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療 長效鈣拮抗藥如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)

29、激素方面的作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。,47,Other positive inotropic drugs,Phosphodiesterase inhibitors 米力農(nóng)(milrinone)等的特點: 抑制PDEIII，明顯提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，增加心肌收縮力，擴張動、靜脈。 作用強、持久，無耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)。 長期應(yīng)用由于嚴(yán)重的副作用如血小板減少、致死性心律失常、縮短壽命

30、等而不宜長期給藥。 臨床僅適用于重癥或?qū)ΤＲ?guī)洋地黃治療反應(yīng)差的心衰患者，作短期靜脈給藥。,48,Vasodilators硝酸酯類：主要舒張靜脈，降低前負(fù)荷，略降后負(fù)荷，可明顯減輕呼吸困難等癥狀，但耐受性限制了其應(yīng)用肼屈嗪：主要舒張小動脈，降低后負(fù)荷。久用可激活RAAS。硝普鈉：舒張動、靜脈，降低前、后負(fù)荷，作用強而迅速，用于危急病例哌唑嗪：舒張動、靜脈，降低前、后負(fù)荷，久用效果差。,49,Questions