抗慢性心功能不全藥ppt課件

1、第20章抗慢性心功能不全藥1心功能不全：心臟泵血功能降低，以致在靜息或一般體力活動的情況下，不能有效地將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭(CHF)：是多種病因所致的超負荷心肌病，也是心功能異常狀態(tài)下的病理生理反映，此時心肌儲備力明顯下降，收縮和舒張功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)淤血等癥狀2CHF病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)1.心肌收縮性降低，包括心肌收

2、縮力減弱和（或）心肌纖維收縮速率減慢2.心臟負荷加重，包括后負荷（收縮期負荷）和前負荷（舒張期負荷）加重正性肌力藥加強心肌收縮性減輕心臟負荷藥（利尿，擴張血管等）33.交感神經(jīng)激活和β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化在CHF發(fā)展的相對早期階段，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，可以觸發(fā)多種病理生理過程，包括心臟的重構(gòu)、β受體下調(diào)、心率加快和心肌缺血CHF時心肌細胞的β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生變化：β1受體密度由70%～80%下降到50%；β2和α受體密度由20%～30%

3、上升為50%β1受體激活后，通過蛋白激酶A使受磷蛋白磷酸化，增強肌漿網(wǎng)對Ca2的再攝?。沪?受體下調(diào)可使受磷蛋白脫磷酸化，因而抑制肌漿網(wǎng)對Ca2的再攝取和釋放，影響心肌的收縮和舒張功能β受體阻斷藥44.腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)激活1）RAAS系統(tǒng)激活可使血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）分泌增加AngⅡ有AT1和AT2受體，AngⅡ和AT1的結(jié)合與其促進生長、促進纖維化有關(guān)，和AT2的結(jié)合則可能與抗心肌肥厚或抗增值效應(yīng)有關(guān)AngⅡ?qū)HF還有

4、其它影響，如增加交感神經(jīng)張力、促進神經(jīng)末梢釋放NA，促進醛固酮分泌等ACE抑制藥及AngⅡ受體阻斷藥54.腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)系統(tǒng)激活2）醛固酮對CHF的發(fā)展以及心肌的肥厚也會產(chǎn)生重要影響，它可以引起心肌和血管的纖維化，直接損害心肌和血管，并可能促進交感神經(jīng)的激活或抑制副交感神經(jīng)的功能，阻止心肌再攝取NA已有研究證實，醛固酮拮抗藥可以抑制醛固酮的致纖維化作用；醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯可以提高嚴重CHF病人的生存率醛固酮拮抗藥67第一節(jié)強心

5、苷來源植物：紫花洋地黃、毛花洋地黃、夾竹桃、鈴蘭等動物：蟾酥分類一級苷:天然存在于植物中，如毛花苷丙二級苷:水解失去乙酰基和糖，如地高辛、洋地黃毒苷8影響藥理活性，如增加水溶性、延長作用藥理活性主要來源若無此β構(gòu)型羥基，失活甾核上羥基多，脂溶性低，口服吸收差；發(fā)揮作用快，持續(xù)時間短內(nèi)酯環(huán)打開、飽和雙鍵或變?yōu)棣廖?，作用明顯減弱或失效9[藥動學]常用強心苷主要有5種：洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷丙、去乙酰毛花苷丙C、毒毛花苷K地高辛口服生物利

6、用度個體差異大，變動在20%～80%之間，去乙酰毛花苷丙C和毒毛花苷K不宜口服。洋地黃毒苷約有26%，地高辛約有7%進入肝腸循環(huán)強心苷在心、肝、腎、和骨骼肌中分布較多；洋地黃毒苷血漿蛋白結(jié)合率高（90%～97%）；地高辛易通過胎盤屏障，胎兒的血液幾乎與母體相同；強心苷在乳汁中也有分布強心苷10[藥動學]洋地黃毒苷在肝中代謝率較高，肝藥酶誘導(dǎo)劑能促進洋地黃毒苷的代謝；地高辛主要與葡糖醛酸結(jié)合而失效洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎排出，地

7、高辛約有60%～90%以原型經(jīng)腎排出，老年人及腎功能不全者血藥濃度升高，易致毒性反應(yīng)強心苷11[藥理作用和作用機制]1.正性肌力作用1）治療劑量下，強心苷能選擇性的直接作用于心臟，加強心肌收縮性心肌收縮張力每搏輸出量心肌收縮速率舒張期相對延長，回心血量2）增加心功能不全患者的心輸出量，但不增加正常人的心輸出量強心苷12[藥理作用和作用機制]1.正性肌力作用3）強心苷正性肌力作用的作用機制與其增強心肌細胞內(nèi)的Ca2有關(guān)心肌興奮時膜去極化，

8、Na流入細胞內(nèi)，使肌漿網(wǎng)貯存的Ca2釋放，引起心肌收縮強心苷是細胞膜NaK—ATP酶的強而特異的抑制劑，由于抑制了NaK—ATP酶，使細胞內(nèi)Na增多，通過NaCa2交換排出的Ca2減少，導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)Ca2增多，從而加強心肌收縮性強心苷13細胞外細胞內(nèi)NaKATPaseNaKATPaseGKNaCaNaNa↑↑強心苷正性肌力作用機制Ca↑↑強心苷14[藥理作用和作用機制]1.正性肌力作用強心苷還可以促進Ca2通過電壓依賴性Ca2通道進入

9、心肌細胞內(nèi)，Ca2的內(nèi)流又進一步觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放Ca2強心苷的正性肌力作用和其對NaK—ATP酶的抑制之間存在一定的相關(guān)性；但是當NaK—ATP酶的活性抑制大于30%時，可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，當達到或超過60%～80%時，可產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)強心苷15[藥理作用和作用機制]2.負性頻率作用對心功能不全而頻率加快病人心功能不全心輸出量反射性興奮交感神經(jīng)心率（代償反應(yīng)，但心率增加過多，反而會限制心輸出量的增加）強心苷加強心肌收縮力心輸出量交感神經(jīng)

10、張力心率心舒張期回心血量心臟更好的休息及更多的冠脈血液供應(yīng)強心苷16[藥理作用和作用機制]3.對心肌耗氧量的影響決定心肌耗氧量的因素：室壁張力、每分鐘射血時間、心肌收縮力和心肌收縮速度強心苷可使CHF患者的心肌收縮力增強（使心肌耗氧量增加）；但基于正性肌力作用，射血時間縮短；心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積減小，室壁張力下降；以及具有負性頻率作用，所以CHF患者用強心苷后的綜合作用是心肌耗氧量減少正常人用強心苷后心肌耗氧量增加強心苷17[藥

11、理作用和作用機制]4.對心肌電生理的影響1）傳導(dǎo)性（有負性傳導(dǎo)作用）治療量增強心肌收縮力，反射性興奮迷走神經(jīng)，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度；可被阿托品取消中毒量明顯抑制NaK—ATP酶，使細胞內(nèi)K減少，Na增多，減少最大舒張電位負值，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，此作用不被阿托品取消強心苷減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)，可防止心房過多的沖動到達心室，使心室率降低；因此奎尼丁治療心房纖顫和心房撲動時，常先用強心苷類藥物抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)強心苷18[藥理作用和作用機制]4.對心

12、肌電生理的影響2）自律性治療量降低竇房結(jié)和心房肌的自律性：興奮迷走神經(jīng)，促進K外流，膜最大舒張電位負值加大中毒量使浦肯耶纖維自律性提高：直接抑制浦肯耶纖維細胞膜NaK—ATP酶，使最大舒張電位負值減小，自律性提高；最大舒張電位負值的減少易使Ca2內(nèi)流，觸發(fā)遲后除極，也使自律性提高強心苷19[藥理作用和作用機制]4.對心肌電生理的影響3）心房有效不應(yīng)期縮短迷走神經(jīng)加快K外流，復(fù)極加速強心苷20[藥理作用和作用機制]5.治療量強心苷對心電圖

13、的影響最早引起T波的變化，可見幅度變小，低平或倒置ST段降低呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關(guān)PR間期延長，反映傳導(dǎo)速度減慢QT間期縮短，說明浦肯耶纖維和心室肌動作電位時程縮短PP間期延長，說明心率減慢強心苷21[藥理作用和作用機制]6.對神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量抑制交感神經(jīng)活性中毒量提高交感神經(jīng)活性興奮延腦催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐引起中樞興奮強心苷22[藥理作用和作用機制]7.對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響地高辛可抑制RAAS系統(tǒng)的激活，降低血漿腎素的

14、活性，進而減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮的分泌，對心臟有保護作用強心苷23[藥理作用和作用機制]8.對血管的影響能直接作用于血管平滑肌，增加外周阻力CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低的作用超過強心苷直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降，心輸出量增加強心苷24[藥理作用和作用機制]9.對腎臟的影響心輸出量增加后，腎血流量增加，間接產(chǎn)生利尿作用強心苷抑制NaK—ATP酶，減少腎小管對Na的重吸收，產(chǎn)生直接利尿作用強心苷2526[臨床應(yīng)用]1.慢

15、性心功能不全對心瓣膜病、先天性心臟病、動脈硬化及高血壓引起的心力衰竭效果良好，對伴有心房顫動或心室率過快者療效更好對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、重癥貧血等疾病的心功能不全，因心肌能量代謝障礙，療效較差對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷等疾病，因心肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，血中兒茶酚胺增多以及細胞內(nèi)進一步缺鉀，應(yīng)用強心苷不僅療效不佳，而且容易引起強心苷中毒強心苷27[臨床應(yīng)用]1.慢性心功能不全對伴有機械性阻塞的心功能不全，因心室舒張和充盈受阻，用強心苷

16、療效不佳或無效對急性心力衰竭或伴有肺水腫的病人，宜選用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙靜脈注射，病情穩(wěn)定后改口服強心苷維持強心苷28[臨床應(yīng)用]2.某些心律失常心房纖顫心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速強心苷引起的室上性心動過速禁用強心苷29[不良反應(yīng)及其防治]一般治療量已接近中毒量的60%對強心苷的敏感性個體差異大對強心苷的作用影響因素多容易發(fā)生強心苷中毒中毒癥狀與CHF癥狀難鑒別監(jiān)測血藥濃度劑量個體化地高辛血藥濃度超過3ngml，洋

17、地黃毒苷超過45ngml，可確認為中毒強心苷30[不良反應(yīng)及其防治]1.毒性反應(yīng)1）胃腸道反應(yīng)2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)眩暈、頭痛、疲倦、失眠等視覺障礙：黃視、綠視、視物模糊等，可能與強心苷在視網(wǎng)膜分布較多有關(guān)3）心臟反應(yīng)幾乎臨床所見的各種心律失常都可能出現(xiàn)，為強心苷最嚴重的不良反應(yīng)，主要與其高度抑制NaK—ATP酶以及隨后發(fā)生的細胞嚴重失鉀有關(guān)強心苷31[不良反應(yīng)及其防治]2.中毒的防治注意誘發(fā)或加重中毒的因素，預(yù)防中毒警惕中毒先兆，當出現(xiàn)

18、一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動過緩（低于60次分）及視覺異常等，應(yīng)及時減量或停用強心苷和排鉀利尿藥對快速性心律失常，應(yīng)及時補鉀，因其能與強心苷競爭NaK—ATP酶；輕度中毒口服氯化鉀，重度中毒用氯化鉀靜滴對重癥快速性心律失常，常用苯妥英鈉救治（能使強心苷—NaK—ATP酶復(fù)合物解離）強心苷引起的嚴重室性心動過速和心室纖顫可用利多卡因；竇性傳導(dǎo)阻滯、過緩等可用阿托品強心苷32[用法]1.全效量法短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮效應(yīng)，而不致中毒的最大耐受

19、劑量，使達“洋地黃化”，然后給予維持量速給法病情緊急，兩周內(nèi)未用過強心苷類，24h內(nèi)達全效量緩給法病情不急者，口服地高辛或洋地黃毒苷，3～4天內(nèi)達全效量強心苷33[用法]2.每日維持量法對病情不急者，每日給維持量，經(jīng)4～5個t12也能達到穩(wěn)態(tài)有效血藥濃度發(fā)揮藥效優(yōu)點是明顯降低毒性發(fā)生率，但不適用于急性病例強心苷34第2節(jié)非強心苷類正性肌力藥氨力農(nóng)抑制心肌磷酸二酯酶，增加心肌cAMP的含量而發(fā)揮正性肌力作用增強心肌收縮性，舒張血管，增加心

20、輸出量，對心率、血壓和心電圖無明顯影響主要用于治療嚴重及對強心苷和利尿藥不敏感的心功能不全不良反應(yīng)發(fā)生率高，主要有血小板減少，皮膚干燥、心律不齊、低血壓等35多巴酚丁胺激動心臟的β1受體，增強心收縮性，增加心輸出量，對心率無明顯影響對β2受體有一定激動作用，降低外周阻力，降低心臟后負荷可能因增加心肌耗氧量而引起心絞痛和心律失常長期應(yīng)用，可因β受體下調(diào)而出現(xiàn)耐受性，使療效降低36第三節(jié)減負荷藥一、利尿藥利尿藥的作用機制主要是對抗CHF時的

21、水鈉潴留心功能不全與體內(nèi)水鈉潴留之間可形成惡性循環(huán)，當心臟前負荷過高而使心室舒張末期容量和壓力過高時，可加重CHF用利尿藥促進體內(nèi)潴留的水、鈉排泄，減輕心臟前負荷，有利于改善心功能，增加心輸出量37一、利尿藥增加Na的排泄還可減弱NaCa2的交換，舒張血管，降低心臟后負荷，改善心泵血功能CHF的常規(guī)輔助用藥，主要用于輕度和中度心功能不全的患者，尤其適合于前負荷升高而且容易發(fā)生強心苷中毒的病例38二、血管舒張藥[常用藥物]硝酸酯類：以舒張

22、小靜脈為主肼屈嗪和鈣拮抗藥：以舒張小動脈為主哌唑嗪和硝普鈉：均衡性舒張小動脈和小靜脈39二、血管舒張藥[藥理作用]擴張小動脈，使外周血管阻力降低，心臟后負荷降低，增加心排血量；適用于心排出量明顯減少而外周阻力升高者擴張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負荷；適用于肺靜脈壓明顯升高，有肺淤血的患者40二、血管舒張藥[藥理作用]均衡性擴張血管，可改善上述兩種癥狀，適用于心排血量低而肺靜脈壓高，有肺淤血的患者改善左室舒張期順

23、應(yīng)性，CHF時，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應(yīng)性降低；血管擴張劑可降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致41二、血管舒張藥[臨床應(yīng)用、注意事項與評價]治療CHF輔助藥物，主要用于對正性肌力藥和利尿藥治療無效的難治病例主要問題是患者易產(chǎn)生快速耐受性肼屈嗪和硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用可以提高生存率，二者可能在生物化學和基因水平發(fā)揮相互作用，硝酸酯類可以抑制心肌和血管的異常生長，抑制心室重構(gòu)，肼屈嗪可以抵消硝酸

24、酯類藥物單獨應(yīng)用事的耐受性，這可能是聯(lián)合應(yīng)用提高療效的原因之一42三、β受體阻斷藥[藥理作用和作用機制]1.抗交感神經(jīng)作用拮抗CHF使過高的交感神經(jīng)活性，減慢心率，抗心律失常抑制CHF時高濃度的NA對心肌的直接毒性，抑制由于NA過多導(dǎo)致的鈣超載，細胞能量消耗以及對線粒體的損傷，從而避免心肌壞死2.長期應(yīng)用β受體阻斷藥，可以上調(diào)β1受體43三、β受體阻斷藥[藥理作用和作用機制]3.非選擇性β受體阻斷藥，可以阻斷突觸前膜的β2受體，抑制NA

25、的釋放4.非選擇性β受體阻斷藥卡維地洛還能阻斷α1受體；在衰竭心臟，α1受體上調(diào)，因而產(chǎn)生血管收縮并刺激心肌肥厚；卡維地洛阻斷α1受體，可擴張血管，抑制心臟重構(gòu)；另外，卡維地洛還有強烈的抗氧化作用以及抗炎作用44三、β受體阻斷藥[臨床應(yīng)用]適用于各種原因?qū)е碌腃HF，但療效最好的是擴張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF應(yīng)用的初期可出現(xiàn)短暫的心功能惡化（第35周），因此，β受體阻斷藥的初始劑量很低，從小劑量逐漸增加劑量到臨床有效劑量45三

26、、β受體阻斷藥[注意事項]急性CHF時，交感神經(jīng)的興奮是維持心排血量和組織灌注的主要代償機制，此時忌用伴有哮喘、低血壓、心動過緩者慎用46四、ACE抑制藥47四、ACE抑制藥ACEI現(xiàn)在已成為治療CHF的基礎(chǔ)藥物或稱基石，是標準治療的主要藥物，大規(guī)模多中心對照試驗證實，ACEI能降低左心室重構(gòu)的發(fā)生率，提高CHF患者的生存率，對無癥狀的左心室功能障礙的患者，ACEI能預(yù)防或延遲癥狀出現(xiàn)。此外，它還可以明顯提高有癥狀的CHF患者的運動耐力

27、，提高生活質(zhì)量ACEI已被歐洲心臟病學會和美國推薦為治療左室收縮功能不全的一線治療藥物48五、醛固酮拮抗藥1.在1999年美國心臟學會及同年的歐洲心臟病學術(shù)會議上，有研究者提出了挑戰(zhàn)性的證據(jù)：醛固酮受體拮抗藥—螺內(nèi)酯，在多項臨床試驗研究中可以使病死率下降，并且因為明顯有效而提前終止了試驗（原定觀察三年，結(jié)果一年結(jié)束）。總死亡率與對照組相比，約下降了30%2.醛固酮是RAAS系統(tǒng)的一部分，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它是導(dǎo)致左室肥厚和CHF的重要病理生理機制

28、之一49五、醛固酮拮抗藥3.醛固酮可以引起水鈉潴留，導(dǎo)致水腫和提高心室充盈壓；使K丟失，可能誘發(fā)心律失常和猝死；減少心肌細胞攝取兒茶酚胺，加強NA致心律失常和心臟重構(gòu)的作用；降低壓力感受器的敏感性，減弱副交感神經(jīng)活性，增加猝死的危險；醛固酮也是引起心肌纖維化的關(guān)鍵因素，參與心臟重構(gòu)的過程。4.螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮受體，調(diào)節(jié)上述反應(yīng)，而ACEI不能完全抑制醛固酮的這些作用5.大規(guī)模的臨床研究證實，將近1500例應(yīng)用ACEI和利尿劑治療的C