慢性心功能不全

1、Clinical example,病史：患風(fēng)濕性心臟病10余年。近3月來出現(xiàn)心慌,氣短, 伴浮腫、腹脹，不能平臥。體查：重病容, 半臥位, 頸靜脈怒張, 呼吸36次/分, 兩肺底可聞濕性羅音。心界向左右兩側(cè)擴大, 心率130次/分, 血壓(110/80mmHg) 。心尖部可聞IV級收縮期吹風(fēng)樣及舒張期雷鳴樣雜音。肝臟在右肋下6cm可觸及，有壓痛，腹部有移動性濁音，骶部及下肢明顯凹陷性水腫。,彭 軍中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系,治療慢性

2、功能不全的藥物（ Drugs for the treatment of chronic heart failure ）,慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure，CHF）,各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時它又是一種超負(fù)荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,心肌原發(fā)

3、或繼發(fā)收縮和/(或)舒張功能發(fā)生障礙,充血性心力衰竭,,,chronic (congestive ) heart failure, CHF,,主要臨床表現(xiàn)：,肺循環(huán)淤血,體循環(huán)淤血,心輸出量不足,肺循環(huán)淤血,左心室收縮功能下降左室負(fù)荷過重 →左室舒張末壓增高左心順應(yīng)性下降 →左房壓增高，肺回流受阻,,是左心衰的主要表現(xiàn)特征：呼吸困難和肺水腫,病理生理基礎(chǔ)：,左心衰引起的肺循環(huán)淤血,,是急性左心衰的嚴(yán)重表

4、現(xiàn) 機制：毛細(xì)血管流體靜壓增高 毛細(xì)血管通透性增強,（二）肺水腫,（一）呼吸困難,1.勞力性呼吸困難 左心衰的最早期表現(xiàn). 2.端坐呼吸 提示心衰嚴(yán)重 3.夜間陣發(fā)性呼吸困難 4.心源性哮喘 急慢性心衰的急性發(fā)作,體循環(huán)淤血,表現(xiàn)：靜脈壓增高和內(nèi)臟器官充血水腫。 1.靜脈淤血，靜脈壓增高（頸靜脈怒張） 2.水腫 3.多器官淤血和功能障礙 包括：肝淤血——肝臟腫大、肝功

5、能異常 胃腸淤血——食欲不振、消化吸收不良等 腎淤血——腎排泄功能下降,右心衰引起的體循環(huán)淤血,心輸出量不足,組織器官缺血缺氧的一系列癥狀和體征：1.皮膚 蒼白或紫紺2.腦 頭昏、乏力、失眠，嗜睡、昏迷3.腎 濾過功能降低4.休克,電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,稀釋性低鈉血癥、低鉀血癥、代謝性酸中毒等,2、結(jié)構(gòu)變化 ①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） ②心肌細(xì)胞外

6、基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 ③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài)和功能改變）,,,正常心臟橫切面,向心性心肌肥大室壁增厚，心腔縮小,離心性心肌肥大心腔擴大，室壁也增厚,,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+ ,心肌損傷 血管收縮（后負(fù)

7、荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE 釋放與ET-1、生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加壓素增多：收縮血管,,,,4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu) 5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多

8、 （巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞分泌）促進炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2： 排鈉利尿、擴張血管（多為有益）,三、? 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. ?1受體下調(diào)，密度 2. ?1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs 心臟對? 受體激動藥敏感性 ，cAMP,,,,,? 阻斷藥治療CHF的依據(jù) ?,心 肌 病 變,心臟前、后負(fù)荷↑,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,,心臟肥大、變形心室重構(gòu),,（

9、擴血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，AT1拮抗藥),（β受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié),CHF藥物治療的演變,心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （?受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆

10、轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量,治療CHF藥物的分類,強心苷類 地高辛等利尿藥與血管擴張藥 噻嗪類、硝普鈉等血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等?受體阻斷藥 卡維地洛等其他治療CHF藥 磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 ?受體激動藥：多巴酚丁胺,強心苷類 cardiac glycosides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，

11、毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,,甾核Steroid,不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (↑苷元的作用強度和時間）,Chemical structure of Digoxin,,苷元aglycone(正性肌力),（C3 、C14)

12、–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強心作用。,構(gòu)效關(guān)系,1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位 ①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效 ②C14位β–羥基（強心必需) ③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效） ④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)（ OH多 極性高） 毒毛花苷-K（4個“OH”） 速效、短效 洋地黃毒苷（1個“OH”） 慢效、長效

13、 數(shù)目多 作用加強 稀有糖 維持久,,,,,,2.糖,,【體內(nèi)過程】 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時間 失時間 方式 (%)洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝為主 26 地高辛 60-

14、85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%腎排 毛花苷C 20-30 10-30 min 1-1.5d 33h 90-100%

15、 少毒毛花苷K 2-5 5-10min 6h 19h 100%腎排 少,,,,【Effect and Mechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用,地高辛（digoxin）,【藥理作用】 (一）對心臟的作用 1.正性肌力作用

16、（positive inotropic action) 直接作用于心臟 收縮加強、敏捷,,心律失常,正性肌力,強心苷,,治療量,中毒量,強心苷正性肌力作用機制,,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,,,利諾丁受體（RyR）單通道活性,抑制Na+, K+ -ATPase,,,,,,抑制Na+, K+ 交換↓,Cell內(nèi)Na+短暫↑,,,影響Na+ - Ca2+ 交換機制,

17、,C內(nèi)[ Ca2+] i ↑,Cell內(nèi)Na+ 超負(fù)荷， 失K+,,Ca2+超負(fù)荷,,遲后去極,異位節(jié)律點自律性增加,,,,肌質(zhì)網(wǎng)釋鈣,鈣內(nèi)流增加,,,誘導(dǎo)鈉通道滑動傳導(dǎo)模式,,3Na+,2K+,,,特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：直接抑制交感神經(jīng)活性，并興奮迷走神經(jīng)； 大量直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈 好，利于CO；心肌自身供血↑；心肌獲充分休 息→心功能

18、改善。,2.負(fù)性頻率作用（Negative chronotropic action）,↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP 機制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑，ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機制）,,與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān),3. 對心肌電生理特性的影響,地高辛,,地高辛對心肌電生理的作用,4.地高辛對心電圖的影響,治療量最早T波壓低，甚

19、至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP 2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常,R,P,Q,S,T,↑正常心臟耗氧 （1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑; （2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積↓→室壁張力↓→耗氧量↓; （3）負(fù)性頻率→耗氧量↓ →總耗氧量↓；,5.對心臟耗氧量影響：,(二)對神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)

20、分泌的作用,對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用Digoxin 可抑制RAS；強心苷促進ANP分泌，恢復(fù)ANP受體敏感性而對抗RAS，產(chǎn)生利尿作用,3.對血管及腎臟的作用,血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時，強心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)→局部血流

21、↑腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收↑→直接利尿。,藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能,【臨床應(yīng)用】,一、治療CHF：各型,強心苷對不同

22、病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好 3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液） 幾乎無效。,1.心房纖顫：350-600次/分（f波） 強心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓ 2.心房撲動：240-430次/分（F波）

23、強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓； 3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用),房撲,二、心律失常：,不良反應(yīng)與注意事項,胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠 ；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律 (33%) ,室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)鈣超載及嚴(yán)重失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳

24、導(dǎo)阻滯。,〔中毒救治〕停藥?。?①補鉀： 快速型心律失常。與強心苷競爭 Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶結(jié)合； ②苯妥英鈉： 強心苷引起的室性心動過速。 使與強心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來， 恢復(fù)酶活性； /抑制遲后除極 ③利多卡因： 室性心動過速和室顫； ④阿托品： 房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩； ⑤地高辛抗體Fab片段： 極嚴(yán)重中毒。,1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

25、 2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml(治療濃度，0.5-2.0ng/ml),洋地黃毒甙>45ng/ml （治療濃度， 13～25ng/ml ） --停藥； 3.注意藥物相互作用： 奎尼?。号c組織結(jié)合處置換地高辛，因此可使90%患者血藥濃 度提高一倍：合用時減少地高辛用量30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%； 肝藥酶誘導(dǎo)劑：

26、消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓。,【中毒預(yù)防措施】,給藥方法,經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達到Css。,利尿藥(Diuretics),1. Effects on CHF ①↓血容量? ↓前負(fù)荷 ②血管擴張? ↓后負(fù)荷

27、（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2. Clinical uses：輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米 /螺內(nèi)酯,血管擴張藥,特點：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性 低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效 的頑固性心衰病人。,血管擴張藥,【抗CHF機制】擴張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺楔壓↓ 、左室舒張末壓↓→肺淤

28、血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴V。 肼屈嗪：主要擴A。 硝普鈉：擴A、V。 哌唑嗪：擴A、V。,效應(yīng),AT1受體,ACE,Ang原,AngⅠ,Ang Ⅱ,,腎素,,糜酶,,,,醛固酮,促生長促心肌肥厚,,,ACEI,,醛固酮受體,,,螺內(nèi)酯,—,,AT1受體拮抗藥,—,—,緩激肽,失活肽,NO,PGI

29、2,,,,,ACE,—,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,[抗CHF的作用機制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學(xué)： ↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁

30、張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu),ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。1、ACEI? AngII? ? 細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含 量 ? ?蛋白質(zhì)合成??促生長作用?2、ACEI? AngII? ?原癌基因c-fos,c-myc, c-jun表達? ?細(xì)胞生長增殖?,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生

31、的AngⅡ，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）,?-Blocker,【Effect and Mechanism】①拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性 （HR?、心肌收縮力?、腎素分泌? 、 ? RAS）②上調(diào)?受體，

32、抗心律失常③ carvedilol兼有阻斷α受體、抗生長及抗氧自由基 等作用，長期應(yīng)用降低死亡率，提高生存率。 可選用的?受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、 卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）,Clinical Uses:以NYHA心功能分類Ⅱ-Ⅲ級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的

33、非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。,?-Blocker,其他抗CHF藥物,磷酸二酯酶抑制藥 抑制磷酸二酯Ⅲ (PDE Ⅲ) → cAMP↑→正性肌力和擴血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、利尿藥、擴血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間。氨立農(nóng)(amrinone

34、) 、米力農(nóng)(milrinone),鈣通道阻滯藥（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及IL等作用。,鈣增敏劑,增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力但不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張力副作用。多數(shù)還兼具PDEⅢ抑制作用常用

35、藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮β受體激動藥多巴酚丁胺、異波帕胺,Ⅰ級 :日?；顒訜o心力衰竭癥狀。Ⅱ級 :日?；顒映霈F(xiàn)心力衰竭癥狀(呼吸困難、乏力 )。Ⅲ級 :低于日?；顒映霈F(xiàn)心力衰竭癥狀。Ⅳ級 :在休息時出現(xiàn)心力衰竭癥狀。,ＮＹＨＡ心功能分級 :,心力衰竭治療建議概要 不同心功能分級心力衰竭患者的治療NYHA心功能Ⅰ級：控制危險因素；ACE抑制劑。NYHA心功能Ⅱ級：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛用或

36、不用。NYHA心功能Ⅲ級：ACE抑制劑；利尿劑；β-受體阻滯劑；地高辛。NYHA心功能Ⅳ級：ACE抑制劑；利尿劑；地高辛；醛固酮受體拮抗劑；病情穩(wěn)定者，謹(jǐn)慎應(yīng)用β-受體阻滯劑。,Company Logo,www.themegallery.com,A期：有發(fā)生心衰的高危因素，但無器質(zhì)性心臟 病，也無心衰癥狀。B期：有器質(zhì)性心臟病，但無心衰癥狀。C期 (臨床心衰階段)：有器質(zhì)性心臟病，既往或目前有心