治療慢性心功能不全的藥物

1、2024年3月8日,1,第二十章 治療慢性心功能不全的藥物Drugs for the treatment of chronic heart failure,2024年3月8日,2,第一節(jié) 概述充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF,2024年3月8日,3,慢性心衰癥狀,動脈系統(tǒng)供血不足：CO? 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困難（

2、勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退,,,,,,,?,靜脈系統(tǒng)淤血,2024年3月8日,4,,,一、CHF時心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 影響心功能的因素： 收縮性:（Ca2+ 收縮性 ） 前

3、負(fù)荷:（心室肌在舒張末期所承受 的壓力，即左室舒張末壓） 后負(fù)荷:（泵血阻力）、耗氧量、心率,,,.,2024年3月8日,5,,,① 收縮功能障礙（心肌收縮性 ） ② 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低） ③ 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、心室壓、dp/dtmax ；左、右室舒張末壓、右房壓 ）,,,,2024年3月8日,6

4、,2、結(jié)構(gòu)變化 ①心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） ②心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 ③心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài) 和功能改變）,,,2024年3月8日,7,,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 NE濃度升高：胞內(nèi)Ca2+ ,心肌損傷 血管收縮（后負(fù)荷 ）

5、 心率 （耗氧量 ） 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血 管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加壓素增多：收縮血管,,,,,2024年3月8日,8,4、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu) 5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（

6、巨噬細(xì)胞、 心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張 血管（多為有益）,2024年3月8日,9,三、? 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. ?1受體下調(diào)，密度 2. ?1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs 心臟對? 受體激動藥敏感性 ，cAMP ?阻斷藥治療CHF的依據(jù)。,,,,,,2024年3月8日,10,2024年

7、3月8日,11,五、治療CHF藥物的分類 1、強心苷類：地高辛等 2、利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米 3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等 4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等 5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等 6、β受體阻斷藥 ：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等 7、鈣拮抗劑 ： 氨氯地平等 8、非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷酸二

8、 酯酶抑制藥）,2024年3月8日,12,第二節(jié) 藥物 強心苷類（Cardiac glycosides，1775) 來源于植物 洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,2024年3月8日,13,化學(xué)結(jié)構(gòu),,強心苷= 苷元（配基）＋糖,甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán) 葡萄糖、稀有糖,2024年3月8日

9、,14,構(gòu)效關(guān)系,1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位 ①C3位β–羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為α構(gòu)型失效 ②C14位β–羥基（強心必需) ③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效） ④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)（ OH多，極性高）：毒毛花苷-K（4個“OH”）：速效、短效；洋地黃毒苷（1個“OH”）：慢效、長效。 2.糖：數(shù)目：作用加強；稀有糖：維持久。,,,2024年3月8日,15,一

10、、藥理作用 (一）對心臟的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng) 細(xì)胞） 收縮加強、敏捷表現(xiàn)：① 心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax) ② 心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速 度加快（敏捷） ③ 左室功能曲線左移、上升（見圖）,,,,2024年3月8日,16,

11、,,2024年3月8日,17,結(jié)果：（1） 衰心心輸出量,衰心 心收縮力 CO 交感強力 外阻 惡性循環(huán)，CO進(jìn)一步減少,,,,,,,,,,,,,,,,,強心苷,,,,2024年3月8日,18,（2）衰心工作效率[ ],①室壁張力 T=P(室內(nèi)壓）×R(心室半徑） ②心肌收縮力

12、 ③每分射血時間 ＝每博射血時間×心率,,,心肌耗氧因素,,作 功,耗氧量,,2024年3月8日,19,強心苷作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％） Na＋ Na＋-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機制：酶活性抑制 > 30% 中毒

13、 （心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動,,,,,,,,,,,,,,,,（治療量）,,（過量）,,,,接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制,2024年3

14、月8日,20,2024年3月8日,21,4. 對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 ST-T波呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢） Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心律失常,,2024年3月8日,22,（二）對腎臟

15、的作用 強心苷 CO 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細(xì)胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（三）對血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

16、 心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部 血流增加,,,,,,,,,,,,2024年3月8日,23,二、體內(nèi)過程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時間 失時間 方式 (%)洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝為主 26 地高辛

17、60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 腎排 毛花苷C 20-30

18、 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min

19、 腎排,,,,2024年3月8日,24,三、臨床應(yīng)用 1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流 動力學(xué)，緩解癥狀（水腫、 呼吸困難），提高 生活質(zhì)量。 伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好 嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā) CHF較差 2. 心律失常 心房顫動：減慢房室

20、結(jié)傳導(dǎo)，減慢心室率 心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲 房顫 心室率 陣發(fā)性室上性心動過速,,,,2024年3月8日,25,四、不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊 色視障礙（黃、綠視） 3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過 速、房室傳導(dǎo)阻滯等

21、 　　胞內(nèi)Ca 2+ 后除極觸發(fā)活動 　　　　胞內(nèi)K+ 最大舒張電位 自律性 、 　　　　　傳導(dǎo) 心律失常,,,,,,,,強心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,,,,,2024年3月8日,26,中毒救治： 1.停藥 2.血K+ 應(yīng)補K+ （口服或靜滴） 3

22、.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托品） 4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結(jié)合） 5.地高辛抗體Fab片段（中和地高辛）,,2024年3月8日,27,五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度 （組織置換） 2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮 提高地高辛血濃度 3、苯妥英鈉 地高辛濃度,,2024年3月8日,28,全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有

23、 效控制癥狀的足夠劑量） 適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20％）,每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid×2 維持量 0.25mg ? /天 每日維持量 0.25mg ? /天，6－7天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,,給藥方法,,,,,2024年3月8日,29,血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)

24、 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 貝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）,2024年3月8日,30,血管緊張素原 腎素 AngⅠ 緩激肽 PGI2、NO ACE AngⅡ

25、 失活肽 舒血管 抗生長增殖 收縮血管 促NE釋放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促細(xì)胞增殖,,,,,,,,,,,ACE抑制劑,2024年3月8日,31,1、治療CHF的作用機制 ACE抑制藥 抑制循環(huán)與局部組織ACE AngⅡ

26、緩激肽①擴張血管，降低前后負(fù)荷，CO②擴張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運動耐量③ 腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過， 尿量④減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留⑤減少NA釋放和ET-1分泌，保護(hù)心臟⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚,,,,,,,,,,2024年3月8日,32,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制AngⅡ增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成AngⅡ AngⅡ受體 激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑①Ang

27、Ⅱ與AT1 結(jié)合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促細(xì)胞生長②激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 促細(xì)胞生長③激活絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促細(xì)胞生長,,,,,,,,,,,,,,2024年3月8日,33,2、臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF 改善血流動力學(xué)，改善左

28、心室功能 提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚 改善生活質(zhì)量，降低死亡率 為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、 地高辛合用,,,,2024年3月8日,34,二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsavtan） 厄貝沙坦（irbesartan）,治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神

29、經(jīng)性水腫）,2024年3月8日,35,利尿藥,中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利,2024年3月8日,36,一、藥理作用 水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負(fù)荷

30、 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀,,,,,,,,,,,,,,,,,2024年3月8日,37,二、臨床應(yīng)用 輕度CHF——單用噻嗪類 中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫——呋塞米,2024年3月8日,38,β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（c

31、arvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌 RAAS活性 β受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能障礙）,,,,,,,2024年3月8日,39,一、藥理作用及機制 1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、

32、上調(diào)β受體——恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn) 心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕 水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負(fù)荷。,2024年3月8日,40,二、臨床應(yīng)用負(fù)性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途： 1.擴張型心肌病的

33、CHF 2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 3.常規(guī)治療無效者,2024年3月8日,41,應(yīng)用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需2－3月 3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、 ACEI、強心苷等） 4.嚴(yán)重心動過緩、左室功能減退、房 室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘 慎用或禁用。,2024年3月8日,42,鈣拮抗藥短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米

34、 —致CHF惡化，CHF者的病死率，不用長效制劑：氨氯地平 ——大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中（可能與 心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關(guān)）,,,2024年3月8日,43,非強心苷正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone）cAMP 正性肌力，擴血管 磷酸二酯酶（PDE）

35、 （—）5’—AMP 米力農(nóng)、維司力農(nóng)維司力農(nóng)——還可促進(jìn)Na+ 內(nèi)流, 增加心肌收縮成分對Ca2+ 敏感性；抑K+ 通道延長APD Ca2＋量,,,,,,,2024年3月8日,44,臨床應(yīng)用,短期應(yīng)用－緩解癥狀長期應(yīng)用－米力農(nóng) 病死率，維司力 農(nóng)尚待研究結(jié)果,,2024

36、年3月8日,45,血管擴張藥 硝酸酯類（釋放NO）肼屈嗪硝普鈉（NO） 哌唑嗪（阻斷?1 受體） 藥理作用－改善CHF的血流動力學(xué)； 擴張靜脈 回心血量 ，降低前負(fù)荷， 緩解肺淤血癥狀 擴張動脈 降低外阻，降低后負(fù)荷， CO,改善組織缺血,,,,,,2024年3月8日,46,擴血管藥治療心衰