鉑類藥物的新進(jìn)展

1、鉑類藥物的研究新進(jìn)展,江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科朱梁軍,內(nèi)容提要,1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4) 奈達(dá)鉑5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物,序言,20世紀(jì)60年代，美國(guó)科學(xué)家Rosenberg在研究電場(chǎng)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的影響的實(shí)驗(yàn)中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的現(xiàn)象，從而揭開(kāi)了此類獨(dú)特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。,1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進(jìn)入臨床 試驗(yàn)，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Car

2、boplatin，CBP）于英國(guó)上市3）1995年奈達(dá)鉑（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在 德國(guó)上市； 歷時(shí)40余年，先后篩選了數(shù)千種類似的化合物，超過(guò)28種進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不足10種獲得上市，而得到較臨床廣泛應(yīng)用的僅3種。,鉑類抗癌藥物的發(fā)展,當(dāng)DDP作為平面四方形的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開(kāi)始不懈努力地

3、在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上極盡變化，其根本目的在于： 1）降低鉑類化合物的毒性； 2）克服DDP在治療過(guò)程中常出現(xiàn)的耐藥性； 3）擴(kuò)展鉑類化合物的抗瘤譜。 計(jì)其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。,順鉑類藥物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類：如L-

4、OHP、L-NDDP；四價(jià)鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。,一、順氯氨鉑,,,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：簡(jiǎn)單的平面四方形 無(wú)機(jī)化合物，反式無(wú)抗瘤活性。,經(jīng)尿排出，24hrs排出18～34％，給藥后5天僅排出27～54％，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿，24hrs結(jié)合率超過(guò)90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無(wú)抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：DDP在人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)主要符合二

5、室模型，主要,DDP上市至今已超過(guò)30年，但仍是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一：現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。DDP是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一，5-Fu+DDP是頭頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的頭頸癌化療藥）。,鉑類（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其 是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌的主要治 療藥 物。與其它化療藥聯(lián)合是侵

6、襲性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方 案。 1995年WHO對(duì)上百種治癌藥物進(jìn)行排名，順鉑的綜合評(píng)價(jià)（療效，市場(chǎng)等）位居榜前，列第2位。另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)以順鉑為主或有順鉑參加配伍的化療方案占所有化療方案的70%～80％。,,二、卡鉑（Carboplatin、CBP）,20世紀(jì)80年代由美國(guó)施貴寶、英國(guó)癌癥研究所以及TohrsonMatth -ey公司合作開(kāi)發(fā)。其結(jié)構(gòu)上以

7、環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）取代DDP分子上的兩個(gè)氯離子，增加了化合物的水溶性。,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：體內(nèi)過(guò)程符合三室模型，T1/2α= 0.2 ～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs， 藥物的總體清除率與劑量無(wú)關(guān)。,與DDP比較，CBP有以下特點(diǎn)：,腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過(guò)，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度－時(shí)間曲線下面積（A

8、UC）密切相關(guān)。目前國(guó)際上多是根據(jù)AUC計(jì)算CBP用量。 CBP、DDP存在明顯的交叉耐藥性。CBP具有與DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。,CBP已在臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮來(lái)源）等可作為首選方案的組成部分，有研究推薦CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞瘤、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為300～400mg/㎡或AUC=5～8。,三 奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）,由BMS與Sero

9、k公司開(kāi)發(fā)的第三代鉑類化合物。由于所含有的DACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與DDP不同的抗瘤活性，即與DDP無(wú)交叉耐藥性。,藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期24hrs，50％與紅細(xì)胞結(jié)合，50％呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值，22天后血漿仍可測(cè)到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。主要經(jīng)過(guò)尿排泄，糞便排出率很低。,活性特點(diǎn)：,體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示奧沙利鉑對(duì)中等程度耐順鉑的 某些細(xì)胞株

10、有較好的活性,但對(duì)順鉑敏感的或高度 耐藥(10～20倍)的細(xì)胞株,其活性與順鉑沒(méi)有明顯 的差異。奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)有3個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，這3種異 構(gòu)體對(duì)多種癌細(xì)胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性與手性選擇性有關(guān)。其中以?shī)W沙利鉑的活性 最大。劑量限制性毒性為周圍神經(jīng)毒性，而對(duì)腎功能、 骨髓功能影響較小。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)L-OHP毒性反應(yīng) 呈時(shí)辰效應(yīng)

11、。,奧沙利鉑臨床應(yīng)用（1）：,L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案已成為結(jié)、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一，對(duì)比原標(biāo)準(zhǔn)方案Mayo方案療效提高，副反應(yīng)降低，目前歐美正在進(jìn)行含L-OHP的結(jié)、直腸癌術(shù)前輔助化療方案的臨床試驗(yàn)； L-OHP與5-Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌化療最有效的方案之一；,奧沙利鉑臨床應(yīng)用（2）：,歐洲以法國(guó)Levi教授為首的研究協(xié)作組正在進(jìn)行時(shí)辰化療方案的臨床研究，其中包括CBP、L-OHP等藥物，根

12、據(jù)其已完成的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)病人可耐受更高的化療劑量，達(dá)到更好的療效； 歐洲正進(jìn)行L-OHP治療鉑類耐藥的進(jìn)展期卵巢癌的臨床試驗(yàn)，結(jié)果尚待總結(jié)； 部分III期試驗(yàn)（尚未完成）提示L-OHP對(duì)非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效。,四、奈達(dá)鉑 （Nedaplatin、254-S),由日本鹽野義制藥公司開(kāi)發(fā)，1986年進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，1987年進(jìn)行II期試驗(yàn)，1995年上市。該藥已由南京東捷藥業(yè)有限公司在中國(guó)首家上市，商

13、品名—捷佰舒。,藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅰ期臨床情況,藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，T1/2α =0.1～1.0hr，T1/2β=2～13 hrs，血漿中主要以游離形式存在，經(jīng)尿排出為主，24hrs尿排出40～69％。狗實(shí)驗(yàn)表明DDP肝外分布比NDP低；經(jīng)肝動(dòng)脈給藥時(shí)，NDP有相對(duì)低的肝排出率, 故NDP比DDP更適于動(dòng)脈灌注。I期臨床試驗(yàn)觀察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較明顯，胃腸反應(yīng)及耳毒性較順鉑輕。 II期臨床推薦劑量為80-100mg

14、/㎡，每4周重復(fù)。,臨床研究現(xiàn)況（1）：,日本II期臨床研究結(jié)果（單藥治療）：1) 對(duì)睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌有效率>40％；2) 對(duì)卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率20～37%；3) 對(duì)前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4) 對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌無(wú)活性；5) 腎毒性低于DDP，骨髓毒性強(qiáng)于DDP。,臨床研究現(xiàn)況（2）：,國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究結(jié)果（由中山大學(xué)腫瘤中心牽頭、廣西省腫、福建省腫、湖南省腫、江蘇省腫、

15、河南省腫、北京市腫等7家醫(yī)院）：奈達(dá)鉑對(duì)晚期的非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的療效，對(duì)食道癌的療效優(yōu)于順鉑組。 對(duì)于順鉑或卡鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達(dá)鉑仍有一定的有效率（分別為12.5%、 30.8%），這說(shuō)明奈達(dá)鉑與順鉑、卡鉑無(wú)完全交叉耐藥性。 奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑,但胃腸道的惡心、嘔吐明顯較順鉑輕，多不需要進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。奈達(dá)鉑有一定的肝功能損害，但基本上是可逆的輕度損

16、害。,臨床研究現(xiàn)況（3）：,日本進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)以Nedaplatin 對(duì)比DDP 分別聯(lián)合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不同中心進(jìn)行）治療非小細(xì)胞肺癌，顯示 Nedaplatin聯(lián)合方案具有不低于DDP聯(lián)合方案的療效。還有部分小樣本試驗(yàn)：Nedaplatin＋5-Fu治療頭頸 癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、 CPT-11、Taxol聯(lián)合治療婦科惡性腫瘤表現(xiàn)出

17、較好療效；對(duì)頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。,國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行的多中心臨床研究,管忠震等，奈達(dá)鉑+PTX治療初/復(fù)治III/IV期非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對(duì)照）廖美琳等，奈達(dá)鉑+NVB治療初/復(fù)治晚期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對(duì)照）王瑞林等，奈達(dá)鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開(kāi)放）正在籌劃的多中心研究:石遠(yuǎn)凱：捷佰舒（奈達(dá)鉑）治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤的臨床研究（隨機(jī)對(duì)照）,國(guó)外正在進(jìn)行/剛結(jié)束的奈達(dá)鉑研究,A phase

18、II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus : JCOG 9905Trial, Muro K., et al., Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275, 2004. To evaluate the efficacy and safety of

19、Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer. Kurata T et.， Br J Cancer. 2004 J

20、un 1;90(11):2092-6This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin- or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced

21、 NSCLC.,For esophageal cancer,①Study of nedaplatin, ADM and 5-FU for treatment 　 previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group） ②Study of nedaplatin and

22、 5-FU with concurrent　　　　 radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer　 by JCOG 9908,For cervical cancer,Combination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M. Ohwada, et al

23、.by H. Tsuda, et al.,五、絡(luò)鉑（樂(lè)鉑、Lobaplatin）,由德國(guó)Asta Medica開(kāi)發(fā)的第三代鉑化合物。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：靜注后在血中以原形在，1hr后約25％與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/㎡。國(guó)外II期臨床試驗(yàn)按推薦的II期劑量50mg/㎡，每3～4周重復(fù)給藥。,劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi)Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸

24、反應(yīng)。與DDP不完全交叉耐藥。,臨床研究現(xiàn)況：,國(guó)外II期以單藥治療初治的食管癌及復(fù)發(fā)性 卵巢癌有效率分別為5/18(28%)、5/21(24％)。在我國(guó)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)：?jiǎn)嗡帉?duì)小細(xì)胞 肺癌初治及復(fù)治的有效率分為42.5％、40％， 單藥治療晚期乳腺癌有效率為53.5％，復(fù)治乳 腺癌有效率28.6％，與文獻(xiàn)中ADM療效相近。 已在我國(guó)上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥是：轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、晚期小細(xì)胞肺癌、慢性粒

25、細(xì)胞白血病。,已上市鉑類的比較,洛鉑略溶，PH值更接近生理水平,,,洛鉑較前兩代鉑副作用更低,副作用減少,洛鉑藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),初始血藥濃度高，組織分布快腎臟清除快，蓄積毒性小Ø 單通路快速的尿排泄Ø 極少的肝代謝，肝功能對(duì)洛鉑藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian

26、cancer. Br-J-Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7,藥效動(dòng)力學(xué),小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、結(jié)直腸癌 、卵巢癌、睪丸腫瘤、鼻咽癌、淋巴瘤,1. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 2. Voegeli R,,et al. J Cancer Res.Clin.

27、Oncol;1990,116,419-4223. Nezha Alami,et al. 98th AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA 4. Harstrick A, et al. Cancer Chemother. Pharm.,1993,33:43-47. 5. Coby Meijer,Nanno H.et al. Cancer Research,199

28、2,52:6885-6889. 6. Jain N, al. Cancer,1996,77(9):1797-1808.7. Voegeli.R, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,●抗癌譜廣--------廣泛的抗腫瘤活性，與順鉑相比相似或更高,,順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、洛鉑對(duì)體外培養(yǎng)人乳腺癌及卵巢癌細(xì)胞株抑制作用的比較,Nezha Alami,et al. a comp

29、arative in vitro screen of lobaplatin activity against cisplatin, carboplatin, oxaliplatin and satraplatin in breast (MCF-7) and ovarian (OVCAR-3 & OVCAR-3 carbo R) cell lines was performed after 48 h drug exposure

30、 followed by MTT assay. 98th AACR Annual Meeting-- Apr 14-18, 2007; Los Angeles, CA,,● 抗癌活性強(qiáng),藥效動(dòng)力學(xué),小結(jié),洛鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥：高效、低毒、不交叉耐藥高效：血漿蛋白結(jié)合率較低，初始血藥濃度高，組織分布快，有良好抗腫瘤作用低毒：離去基團(tuán)較穩(wěn)定，藥物排泄半衰期短，毒性低，對(duì)腎功能無(wú)影響。不耐藥：載體配基與一、二代鉑結(jié)構(gòu)差異明顯，

31、與之不交叉耐藥。,,洛鉑在NSCLC 的臨床應(yīng)用和推薦方案,體外洛鉑聯(lián)合化療方案與順鉑聯(lián)合化療方案比較,21天為1周期，至少用3周期初治晚期NSCLC 65例,復(fù)治15例,洛鉑(LBP)、卡鉑或順鉑聯(lián)合NVB治療NSCLC多中心開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果比較（一線，二線同樣優(yōu)秀）,一線治療：DDP/CBP/LBP+NVB近期療效相仿二線治療：LBP+NVB二線緩解率具有明顯優(yōu)勢(shì),腫瘤控制率 DCR=CR+PR+SD (%),洛鉑食道癌

32、的臨床應(yīng)用和推薦方案,洛鉑是“美國(guó)NCCN (2007 V1)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南”食道癌推薦用藥,洛鉑*與食道癌常用化療藥單藥療效對(duì)比（洛鉑50mg/m2）,簡(jiǎn)單處方資料——用法用量,推薦間歇期: 3周 是否可延長(zhǎng)間歇期？用藥持續(xù)時(shí)間: 2~6個(gè)周期,250或500ml的5%葡萄糖溶液靜滴,注意事項(xiàng),● 靜脈滴注禁用氯化鈉溶液溶解，否則會(huì)增加洛鉑的降解， 稀釋液4h內(nèi)應(yīng)用，保存于冰箱冷藏層(2-8℃) ●腹腔灌注可用氯

33、化鈉溶液溶解，或果糖或轉(zhuǎn)化糖注射液 ●對(duì)洛鉑沒(méi)有特異性的解毒劑。如發(fā)生過(guò)量，建議給患者進(jìn)行大量輸液，強(qiáng)制性利尿，并給予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和對(duì)癥處理。禁忌癥●有骨髓抑制患者、有凝血機(jī)制障礙的患者(可增加出血的危險(xiǎn))或腎功能嚴(yán)重受損的病人禁用●對(duì)鉑類化合物有過(guò)敏反應(yīng)者禁用,六、賽特鉑（Satraplatin，JM26）,由英國(guó)Johnson Matthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑類化合物。,I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動(dòng)學(xué)

34、存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒(méi)有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。,推薦II期臨床劑量為120mg/㎡/d×5天，每4周重復(fù)。,臨床研究現(xiàn)況：,1） II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31％，治療非小 細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）目前正進(jìn)行針對(duì)耐激素的前列腺癌的III期臨 床試驗(yàn)?，F(xiàn)仍未上市。,七、WA2114R,日本開(kāi)發(fā)的第2代鉑化合物。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：

35、總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.2～92.2％。劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量>1g/㎡，無(wú)神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕。,II期臨床劑量800～1000mg/㎡，每3～4周給藥2次，顯示對(duì)卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。目前正進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)觀察卵巢癌的療效。,八、SKI2053R,由韓國(guó)Sunkyorg制藥公司研發(fā)的DDP類

36、藥物。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定?？诜笪昭杆?，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應(yīng)。劑量限制性毒性為骨髓抑制。,II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17％，現(xiàn)正進(jìn)行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌的II期臨床試驗(yàn)。,九、L-NDDP,由美國(guó)開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑化合物。用脂質(zhì)體包裝藥物，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/㎡。II期臨床

37、治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。未報(bào)道骨髓抑制及腎毒性。,以下是經(jīng)過(guò)I、II期甚至III期臨床試驗(yàn)，因療效不著或/和難以克服的副反應(yīng)而淘汰的鉑化合物。 1） Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2） Zeniplatin：II期臨床發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、腎毒性均明顯，尤其是腎毒性難以克服。3） Enloplatin：活性低，腎毒性明顯。4） NK121：I

38、I期臨床試驗(yàn)療效不佳。5） DACCP（JM-82）：療效不佳，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。6） Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超過(guò)CBP。,,,鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）,Pt(II),,NH3NH3,Pt(II),NH3NH3,+ 2H2O,CisplatinReactive complex,+ 2Cl-,Pt,,,,,,,,,,,,,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O

39、+,DNAStrand,目前研究認(rèn)為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。以DDP為例，其進(jìn)入體內(nèi)在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽(yáng)離子形式主要與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價(jià)鍵， DNA上主要的結(jié)合位點(diǎn)是G、A的N7。（見(jiàn)圖示）,,,,,,,,,,,,,,,,,鉑化合物的主要作用機(jī)制（1）,DNA雙鏈,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Pt,Pt,DNA復(fù)制受抑制,由于DDP有

40、兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，故理論上可以形成1）鏈內(nèi)交聯(lián)2）鏈間交聯(lián)；3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)，使DNA鏈局部紐結(jié)或解旋，阻止DNA聚合酶推進(jìn)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到5％?？梢?jiàn)鉑化合物一類周期非特異性抗癌藥物。,,Pt,,,,Pt,鉑化合物的主要作用機(jī)制（2）,體外實(shí)驗(yàn)還可觀察到DDP處理后的細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過(guò)程，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示鉑-DNA損傷亦可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)

41、胞毒作用。 有研究顯示C-jun基因可能參與鉑-DNA 絡(luò)合物誘導(dǎo)的DNA損傷。,鉑化合物的毒性及防護(hù),鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統(tǒng)毒性；4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性；5）耳毒性。,腎毒性和防護(hù)（1）,腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小管壞死，腎毒性具有劑量累積性。其主要機(jī)制可能是在于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線粒體損

42、傷尤為明顯。,腎毒性和防護(hù)（2）,腎毒性的防護(hù)措施：水化療法可減輕但不能完全防止腎毒性的發(fā)生， 血清肌酐清除率并非靈敏的腎功能損害監(jiān)測(cè)指標(biāo)。抗氧化劑：針對(duì)DDP導(dǎo)致過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，許多研究設(shè)計(jì) 在DDP用藥前或同時(shí)使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥物期能對(duì)抗毒性，但其結(jié)果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機(jī)制。,腎毒性和防護(hù)（2）,含巰基化合

43、物如Amifostine，在II期臨床試驗(yàn)中顯示具有保護(hù)腎功能的效用，但有一過(guò)性低血壓副作用。硒類衍生物對(duì)抗腎毒性目前正處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鎂。,神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護(hù),神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽(tīng)力損害、視覺(jué)紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺(jué)減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預(yù)防或減輕。 L-O

44、HP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺(jué)異常，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響較遲，毒性特點(diǎn)為：1 有劑量蓄積效應(yīng)；2 在一定的劑量范圍是可逆性；3 寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。,耳毒性,DDP治療過(guò)程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽(tīng)力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽(tīng)力（4000～8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3～100％?？傮w上，高頻聽(tīng)力喪失約占30～50％，語(yǔ)音聽(tīng)力喪失占15～20％。 耳毒性發(fā)生的高危因素：1 鉑累積劑量；2 頭頸

45、放療史；3 同時(shí)使用其它有耳毒性的藥物；4 已發(fā)生腎功能損害者；5 原有聽(tīng)力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。,血液系統(tǒng)毒性,DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見(jiàn)是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。CBP血液毒性強(qiáng)于DDP，所致血小板下降明顯。,胃腸反應(yīng)及防護(hù)：,DDP引起胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐?，F(xiàn)認(rèn)為其機(jī)制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導(dǎo)腸中嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT刺激迷走

46、神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。 目前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預(yù)防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對(duì)于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。,耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略,藥物的攝取蓄積減少 體外模型常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)的鉑類物質(zhì)蓄積減少。有學(xué)者觀察到DDP耐藥細(xì)胞的增強(qiáng)的輸出機(jī)制，可能是一種依賴ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無(wú)關(guān)。 基于以上認(rèn)識(shí)，科學(xué)家探索了數(shù)種方法

47、以抑制此過(guò)程。如化療聯(lián)用潘生丁（Dipyridamole）、熱療等方法減少DDP外排。研發(fā)非交叉耐藥的新鉑類藥物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐藥途徑之一。目前尚無(wú)陽(yáng)性結(jié)論。,細(xì)胞解毒機(jī)制,細(xì)胞內(nèi)富含巰基的還原型谷胱甘肽（GSH）與鉑或鉑-DNA絡(luò)合物結(jié)合，從而減少或防止鏈間交聯(lián)，降低了DDP的毒性，同時(shí)GSH可能有調(diào)節(jié)DNA修復(fù)的作用。 對(duì)此，已開(kāi)發(fā)出γ-GCS抑制劑BSO，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中預(yù)處理耐藥

48、細(xì)胞株后再予DDP，觀察到細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示經(jīng)BSO預(yù)處理后對(duì)DDP敏感性影響很小。,DNA修復(fù)增強(qiáng),DNA修復(fù)功能缺陷的細(xì)胞株對(duì)DDP高度敏感。一般認(rèn)為鉑-DNA損傷的清除是通過(guò)核苷酸剪切修復(fù)，研究發(fā)現(xiàn)EGFR 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)DDP-DNA損傷的修復(fù)具有抑制作用。DNA修復(fù)蛋白XPE、DNA損傷識(shí)別蛋白（與HMG蛋白有同源性）可能與此機(jī)制有關(guān)。 目前聯(lián)用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita -b

49、ine等作為此類機(jī)制的抑制劑。,DNA損傷的耐受性提高,錯(cuò)配修復(fù)缺陷使細(xì)胞失去檢測(cè)DNA配對(duì)錯(cuò)誤的能力，于是無(wú)法激活阻止細(xì)胞周期及誘發(fā)凋亡的信息通路，或者是通過(guò)復(fù)制旁路耐克服鉑-DNA交聯(lián)障礙。此機(jī)制主要在DDP、CBP中觀察到，而與L-OHP耐藥無(wú)關(guān)。 有研究發(fā)現(xiàn)某些原癌基因如：Ha-ras、Her2 -neu、bcl-2的表達(dá)，以及抑癌基因突變的細(xì)胞株敏感性低。,耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略,目前還沒(méi)有任何一種機(jī)制能準(zhǔn)確而完全地解釋

50、鉑類的耐藥性，估計(jì)同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制的可能性大。對(duì)于鉑類耐藥機(jī)理的研究遠(yuǎn)未結(jié)束，隨著探索的不斷深入，也同時(shí)激勵(lì)著耐藥逆轉(zhuǎn)方法的不斷發(fā)展。,療效預(yù)測(cè)因子 ERCC1,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是核酸外切修復(fù)（NER）家族中重要成員，參與DNA鏈的切割和損傷識(shí)別。 ERCC1的表達(dá)量直接影響DNA修復(fù)的生理過(guò)程。 ERCC1 118 基因

51、多態(tài)性在NER 途徑發(fā)揮重要作用。,臨床研究已證實(shí)ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)。NCCN非小細(xì)胞肺癌的臨床治療指南（第二版，2009）中明確指出：“在接受鉑類化療前進(jìn)行ERCC1 mRNA表達(dá)水平檢測(cè)可提高治療有效率和患者生存率?！?ERCC1 第118 位密碼子的多態(tài)性為無(wú)義突變，即密碼子AAC 和AAT 均編碼天冬酰胺（asparagine，Asn）。ERCC1基因型：C/C