第11篇apc和抗原提呈(1)

1、第十一章 抗原提呈細(xì)胞和抗原提呈,Antigens must be processed in orderto be recognised by T cells,T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,No T cellresponse,ANTIGENPROCESSING,一、抗原提呈細(xì)胞（antig

2、en presenting cell，APC）（一）．概述 l、概念：能攝取、加工、處理抗原并將抗原信 息提呈給TL的細(xì)胞。 2、種類： 專職性APC (professional APC) 非專職性APC (non-professional APC),,專職性APC (professional APC) 能組成性表達(dá)MHC-II

3、類分子和T細(xì)胞活化的共刺激 分子，抗原遞呈能力強(qiáng) . 單核-巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 BL 非專職性APC (non-professional APC) 正常情況下不表達(dá)MHC II類分子， 亦無抗原提呈 能力；

4、 但在炎癥中或受到某些因子刺激后，誘導(dǎo)性表達(dá) MHC-II類 分子，抗原遞呈能力弱。 包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。,,,,（二）樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）1、來源、分布 DC來源于骨髓的多能干細(xì)胞 主要分為 髓系DC 淋巴系DC,,,DC廣泛分布于除腦組織外的全身各組織器官 淋巴樣組織中的DC：

5、 濾泡DC、并指狀DC和胸腺等 非淋巴樣組織DC： 朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞 循環(huán)的DC：,濾泡樣樹突狀細(xì)胞的掃描電鏡圖（樹突上的串珠樣結(jié)構(gòu)為捕獲的抗原抗體復(fù)合物）,郎格漢斯細(xì)胞 (Langerhan’s cells),上皮組織中的LC（1，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC（2，掃描電鏡照片）。,2、表面膜分子 * 細(xì)胞膜表面高表達(dá)MHC

6、-II類分子 *人DC主要特征性標(biāo)志為：CD1a、CD11c 、 CD83。 * 其他：結(jié)合病原微生物的受體（甘露糖受體） 補(bǔ)體受體、Fc受體,骨髓DC前體,血流,非淋巴組織,分化,非成熟DC,定居,上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實(shí)質(zhì)臟器的

7、間質(zhì),細(xì)胞因子和抗原刺激下,具有很強(qiáng)的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱,,,,,,DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié),攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)?，但提呈抗原能力逐漸增強(qiáng),,,,,,,3、DC的發(fā)育,,,,,,,,,,,,Menu,F,B,樹突狀細(xì)胞的分化、發(fā)育和遷移,Figure 6-1,,Dendritic cells make multiple contacts with T cells,Activated,Acti

8、vated Dendritic cells express B7 molecules,組織中未成熟DC強(qiáng)吞噬和吞飲作用處理抗原能力強(qiáng)低水平的MHC缺乏共刺激分子遞呈抗原能力弱,淋巴組織中成熟DC不再有吞噬能力表達(dá)共刺激分子 (B7）高表達(dá)MHC和黏附分子抗原遞呈能力強(qiáng),4、DC的生物學(xué)功能,*強(qiáng)的吞飲作 用 *受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/ 甘露糖受體） *吞噬作用 *表面捕獲FcR和C3bR,抗原提

9、呈,免疫調(diào)節(jié),* 激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答 *分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化發(fā)育 *分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞 *利用未成熟DC誘導(dǎo)免疫耐受,,,,（三）單核-巨噬細(xì)胞,抗原遞呈作用,（四）B淋巴細(xì)胞,可通過BCR途徑和非特異性胞飲攝取抗原*B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-II類分子 B7分子*B細(xì)胞借助BCR與抗原分子表面 特異性表位結(jié)合，將抗原攝入細(xì) 胞，處理提呈抗原。尤其是抗原濃度較低時(shí)（ 0.001μg/ml

10、)，B細(xì) 胞能濃集并高效攝取、提呈抗原。,二、抗原的攝取、處理和提呈抗原提呈：APC攝取抗原并將其處理成抗原肽，以抗原 肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)與APC表面。 外源性抗原 —來源于細(xì)胞外的 抗原內(nèi)源性抗原 — 細(xì)胞內(nèi)合成的 抗原,,（一）MHC-II類分子途徑 外源性抗原被APC攝取、加工、處理為抗原肽， 與MHC-II類分

11、子形成抗原肽/MHC-II類分子復(fù)合物， 表達(dá)于APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別的過程。,,,,Pinocytosis,Phagocytosis,Membrane Ig receptor mediated,,Complement receptor mediated phagocytosis,Fc receptor mediated phagocytosis,,,,opsonization,1、攝取 AP

12、C通過內(nèi)化作用（吞噬、胞飲、受體 介導(dǎo)） 將抗原攝入 細(xì)胞內(nèi)。,2、抗原的處理、提呈,,,,,,,,Class II associated invariant chain peptide (CLIP),,,,,,,,,(??inv)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chain,Cathepsin L degrades Invariant chainC

13、LIP blocks groove in MHC molecule,MHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles,參與II類分子的組裝和折疊； 封閉II類分子的肽結(jié)合槽 ?阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合 引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室,Ii 的作用,,CLIP：class II-associated invar

14、iant chain peptide(II類相關(guān)恒定鏈肽段),Removal of CLIP,,?,How can the peptide stably bind to a floppy binding site?,Competition between large number of peptides,,,,,,,,,,,,Loading of MHC-II With Peptides From the Exterior,MHC-I

15、I類分子途 徑,,,,內(nèi)化,,,外源性抗原,新合成的MHC-II類分子（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）,內(nèi)體,通過高爾基體，以分泌小泡的形式與內(nèi)體融合,蛋白酶作用,降解成13?18AA小肽,+ MHC-II類分子抗原結(jié)合槽,抗原肽/MHC II類分子復(fù)合物,轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別,（二） MHC-I類分子途徑,內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原) ↓胞質(zhì)內(nèi)被蛋白酶體

16、酶解 抗原肽（含8-13個(gè)AA） 　 ↓ 經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 形成抗原肽/MHC-I類分子復(fù)合物 ↓ 轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面 遞呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別,,Degradation in the pro

17、teasome,Proteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and releases peptides into the cytoplasm,,,,,,,,,,,Transporters associated withantigen processing (TAP1 & 2),Transporter has preference for

18、 >8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.,Fate of MHC class I,,MHC-I類途徑,抗 原 處 理 的 兩 條主要 途 徑 MHC-I 類途徑 MHC-II類途徑 抗原的主要來源 內(nèi)源性抗原

19、外源性抗原 降解抗原的酶結(jié)構(gòu) 蛋白酶體 溶酶體處理抗原的細(xì)胞 所有有核細(xì)胞 專職APC與MHC分子結(jié)合的部位 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 內(nèi)體參與的MHC分子 MHC-I MHC-II提呈對(duì)象