第6講 主要組織相容性復合體及其編碼分子(第8講)(1)

1、第六講 主要組織相容性復合體 及其編碼分子 (第8章，P76),[目的要求],1.掌握MHC、HLA的概念；HLA-I、II類分子的編碼基因、分子結構、分布及意義。2.熟悉MHC的結構及多基因性，MHC分子和抗原肽的相互作用。3.了解免疫功能相關基因， MHC的多態(tài)性，HLA的醫(yī)學意義。,一、概述,,1、組織相容性：指在進行器官移植時，受者對供者的組織器官的接受、容納程度。,2、組織相容性抗原：指

2、代表個體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱移植抗原。,組織相容性抗原系統,,,主要組織相容性抗原,次要組織相容性抗原,引起強烈而快速排斥反應,引起弱而慢的排斥反應,,主要組織相容性抗原系統的發(fā)現：,George D. Snell 1930s 發(fā)現腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。 非腫瘤細胞也具有相同的特點。,根據實驗現象提出的問題：1、這種排斥反應的本質是什么？2、這種

3、排斥反應的發(fā)生是否與遺傳背景有關？3、導致排斥反應發(fā)生的物質是什么？,排斥反應的本質是免疫應答,特異性記憶性,3、主要組織相容性復合體,,major histocompatibility complex, MHC,MHC的概念：指編碼主要組織相容性抗原的連鎖基因群，其編碼產物（MHC分子）可提呈抗原肽給T細胞，參與T細胞的分化發(fā)育、激活及免疫調節(jié)，并決定機體的組織相容性。,小鼠MHC—H-2復合體,人類MHC—HLA,指

4、編碼HLA的基因(即HLA基因復合體),指人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，即人類主要組織相容性抗原,,,,,多基因性,二、MHC結構及其多基因特性,多態(tài)性,,多樣性(diversity),多基因性----即在同一個體中，HLA復合體由多個基因座位組成。,,HLA位于人第6號染色體短臂上，基因長度為3600kb，有224個基因座 （128 個功能基因/ 96個假基因）,傳統上分：I類、II類、II

5、I類基因,多基因性(polygenic),現在分2類：經典的I類和II類基因：編碼MHC I類和 II類分子， 高度多態(tài)性免疫功能相關基因：調控固有免疫應答和炎癥反應 有限的多態(tài)性,,(一)經典的HLAⅠ類和Ⅱ類基因及其表達產物,,1、經典的HLAⅠ類和Ⅱ類基因,經典HLA-I類基

6、因：B、C、A --編碼HLA-I類分子（ ?鏈）,經典HLA-II類基因：DP、DQ、DR --編碼HLA-II類分子 （ ?鏈和?鏈）,,HLA I和II類等位基因產物的表達具有共顯性的特點,I類分子 II類分子,,2. HLA分子,肽結合區(qū)：結合多肽,跨膜區(qū)：錨定

7、在細胞膜上,免疫球蛋白樣區(qū)：結合CD4或CD8,胞漿區(qū)：信號傳遞,,由?鏈和?2m組成，?鏈的胞外區(qū)分為?1、?2、?3三個結構域，其中?1、?2構成抗原結合槽，與處理后的抗原肽結合形成MHC-抗原肽復合物。,① HLA-I 類分子結構,,,,,,,,a2,a3,a1,b2m,抗原結合糟,,,15號染色體,HLA-I類分子分布在所有有核細胞膜上,② HLA-I 類分子分布,▼識別和提呈內源性抗原肽,③ HLA-I 類分子的功能,▼

8、與CD8結合，對CTL的識別起限制性作用,,,?3,,,,CTL殺傷效應必須在TCR識別正確抗原表位的基礎上，并在自身MHC的限制下才能發(fā)生,,(2) HLA-II類分子,① HLA-II類分子結構,由一條?鏈和一條?鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有?1、?2和?1、?2兩個功能區(qū)，由?1與?1共同形成抗原結合槽。,抗原提呈細胞(如B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞)及活化的T細胞等,② HLA-II 類分子分布,▼ 識別和提呈外源性抗原肽,

9、③ HLA-II 類分子的功能,▼ 與CD4結合， 對Th的識別起限制性作用,,,?2,,,,(二)免疫功能相關基因,,1、血清補體成分編碼基因：,2、抗原加工提呈相關基因,3、非經典I類基因,4、炎癥相關基因,,抗原加工提呈相關基因：低分子量多肽（LMP）基因抗原加工相關轉運體（TAP）基因HLA-DM基因HLA-DO基因TAP相關蛋白基因,炎癥相關基因：腫瘤壞死因子基因TNF、LTA、LTB轉錄調節(jié)基因或

10、類轉錄因子基因I-?B、B144、ZNF173、ZNF178MHC I類相關基因（MIC）熱休克蛋白基因HSP70（分子伴侶）,三、HLA多態(tài)性,,(一)多態(tài)性的含義指一個基因座位上存在多個等位基因，是一個群體概念。,HLA等位基因命名：基因座位*等位基因，如HLA-A*0103,(二)HLA多態(tài)性的產生及生物學意義,HLA的多態(tài)性，主要表現在構成抗原結合槽的氨基酸殘基序列上的不同。 HLA分子在結構和抗原提呈能力上的差

11、異，造就了對病原微生物入侵的反應性和易感性不同的個體，以適應復雜多變的環(huán)境，體現了人類強大的生命力，亦是長期自然選擇的結果。不利：器官移植選擇供者造成很大困難。,HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統。（見表8-2，p80）,HLA基因分型,1.連鎖不平衡,(三)HLA基因的遺傳規(guī)律,指兩個等位基因同時出現在一條染色體上的實際基因頻率高于或低于隨機頻率的現象。如：DRB1*0901與DQB1*0701在北方人出現頻率分別為15.6

12、％和21.9％，隨機基因頻率＝0.156×0.219 ＝0.034即3.4％，實際為11.3％,2、單體型,一條染色體上HLA不同座位等位基因的特定組合。,,,A1,A2,B8,B35,單體型 A1/B8,A2/B35,連鎖在一條染色體上的所有HLA基因組合構成一個單體型。（HLA復合體是一緊密連鎖的基因群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換）。一個單體型在遺傳過程中作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子

13、代。,單體型遺傳,生物的每一個細胞均有兩個同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個來自父方，一個來自母方。這一遺傳特點在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應用。,,,A1,A2,B8,B35,,,A2,A10,B40,B16,父,母,×,c d,a d b d c b

14、 c a,1 2 3 4,a b,,,,,,連鎖不平衡和單體型遺傳意義,1. 比單一基因型更能顯示人種和地理族的特點。 如：漢人具有特征性的HLA單體型是 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-D

15、w23 A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 2. 有助于供者選擇 3. 不利于尋找疾病易感性的關鍵基因,四、MHC分子和抗原肽的相互作用,,1、MHC分子抗原結合槽的特點,☆I類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8~10個氨基酸殘基。,☆II類分子凹槽兩端開放，進入槽內的抗原肽長度變化較大，為13~17個氨基酸殘基甚至更多。,MHCI類分子,MHCII類分子,抗原肽：8~10

16、aa,抗原肽：13~17 aa,2、抗原肽和 MHC分子相互作用的分子基礎,錨定位----分析從MHC分子抗原結槽上洗脫下來的各種天然抗原肽一級結構，發(fā)現都帶有兩個或兩個以上的與MHC凹槽相結合的特定部位，這就是錨定位。,NH2,抗原肽,,,,,,,,,,凹槽,,錨定位(錨定殘基),MHC-II分子,C00H,,,,錨定殘基----錨定位的氨基酸殘基稱為錨定殘基。,能夠和同一種MHC分子結合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。,

17、,,同一MHC分子所接納的抗原肽帶有相同或相似的共用基序 。,共用模體(共同基序) (consensus motif),不同的MHC 分子接納的抗原肽有不同的共用基序。,3、抗原肽和HLA分子相互作用的特點,,1、專一性,特定的MHC分子可憑借所需要的共同基序選擇性結合抗原肽，即具有一定的專一性。,2、包容性,MHC分子對抗原肽的識別并非呈現嚴格的一對一的關系，而是一種類型的MHC分子可識別一群帶有特定共同基序的肽段，這就是包容性。,同

18、一MHC分子可提呈不同抗原肽，不同的MHC分子也可遞呈帶相同的共同基序的抗原肽。,同一抗原的不同表位由不同的MHC分子遞呈,造成個體應答的差異,五、HLA與臨床醫(yī)學,,1、HLA與器官移植：HLA基因分型 如: 骨髓移植需HLA型別完全相同， 腎移植 HLA-DR、B、A座位匹配最重要。,3、HLA與疾病關聯：陽性關聯和陰性關聯,2、HLA異常表達與臨床疾病,① HLA-I類分子表達異常，如腫瘤細胞,② HLA-II類分

19、子表達異常，如I型糖尿病,4、HLA與法醫(yī)學：個體鑒定、親子鑒定,HLA與疾病關聯,含義： 帶有某些特定HLA等位基因或單體型的個體易患某一疾病（稱陽性關聯）或對該疾病有較強抵抗力（稱陰性關聯）。 帶有某種HLA型別不代表一定會患病。 表示方法： RR (Relative Risk)=(P+/P-) : (C+/C-) = P+ C- / P- C+ （P: Patient C: Contro

20、l） RR>1為陽性關聯，RR<1為陰性關聯意義： HLA作為一種疾病發(fā)生的遺傳標志可用于疾病的輔助診斷、預測、分類及預后判斷。,ankylosing spondylitis (HLA-B27),強直性脊柱炎,,RR (Relative Risk)=(P+/P-) : (C+/C-) = P+ C- / P- C+P: Patient C: Control,[重點和難點],重點：* MHC