免疫學(xué)第七章主要組織相容性復(fù)合體

1、第七章 主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC),教學(xué)目的和要求： 掌握;MHC、HLA的概念；MHC的基因機(jī)構(gòu)和分子功能。熟悉：MHC的分子結(jié)構(gòu)遺傳學(xué)特點。了解：MHC在醫(yī)學(xué)上的意義。,第一節(jié) 概述,,,移植抗原/組織相容性抗原： 引起排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性抗原系統(tǒng)： 能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的抗原。次要組織相容性抗原系統(tǒng)：

2、 引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性復(fù)合體 脊椎動物某一染色體上編碼主要織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群。,如：小鼠MHC → H-2復(fù)合體 → 編碼H-2抗原; 人類MHC → HLA復(fù)合體 → 編碼HLA抗原; *HLA（ human leukocyte antigen）： 人類白細(xì)胞抗原,小鼠的MHC：H-2復(fù)合體,位于小鼠的第17

3、對染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因,人的MHC：HLA復(fù)合體,HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控,第二節(jié) MHC分子的結(jié)構(gòu)和分布,一 、MHC分子的

4、結(jié)構(gòu) 1.MHCⅠ類分子：HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1 、α2、α3三個結(jié)構(gòu)域α1 和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合,HLAⅠ類分子結(jié)構(gòu)示意圖,肽結(jié)合區(qū)IgSF區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū),,,,,,,抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft),由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)

5、源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位,MHC-I類分子結(jié)構(gòu),α鏈：43KDa,β鏈：12KDa,α3與CD8分子結(jié)合的部位,,,,,MHCⅠ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖,2.MHCⅡ類分子,HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（α1 /α2、β1 /β2

6、）α1 和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合,肽結(jié)合區(qū)IgSF區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū),,,,,HLAⅡ類分子結(jié)構(gòu)示意圖,,,抗原結(jié)合槽（antigen binding cleft),α1 和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA Ⅱ類分子多

7、態(tài)性的主要部位（β1）,MHC-II類分子結(jié)構(gòu),α鏈：34KDa,β鏈：29KDa,β2與CD4分子結(jié)合的部位,,,,,MHCⅡ分子結(jié)合抗原肽結(jié)構(gòu)示意圖,二、MHC分子的分布,經(jīng)典MHC-I類分子： 廣泛分布在所有有核細(xì)胞表面； 如：血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞等； 淋巴細(xì)胞——最高另：滋養(yǎng)層細(xì)胞、神經(jīng)原和精細(xì)胞不表達(dá)MHC-I分子。,經(jīng)典MHCⅡ類分子： 主要分布于單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞等APC

8、表面； *被抗原激活后表達(dá)量明顯增多； *在一定情況下，活化的T細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也表達(dá)MHCⅡ類分子。,MHC I類與II類分子的特征,特 征 MHC I類分子 MHC II類分子 多肽鏈 a 鏈（44-47kD） a鏈（32-34kD) ß2m鏈(12kD

9、) ß鏈（29-32kD) 多肽殘基位置 a1和a2 結(jié)構(gòu)域 a1和ß1結(jié)構(gòu)域 與T細(xì)胞 共受體結(jié)合 a3區(qū)結(jié)合CD8 ß2區(qū)結(jié)合CD4 肽結(jié)合槽 容納8-12殘基的肽 容納10-30殘基的肽 經(jīng)典成分 HLA-A、B、C

10、 HLA-DP、DQ、DR,,,,一、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31由HLA Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因,第三節(jié)、MHC的基因組成及遺傳學(xué)特點,,,（一）HLA Ⅰ類基因,經(jīng)典的HLA Ⅰ類基因：HLA

11、-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLA Ⅰ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控MHC Ⅰ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因,（二） HLA II類基因,經(jīng)典的HLA II類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用 HLA-D

12、O：HLA-DOA/DOB------負(fù)調(diào)作用 TAP基因 LMP基因,,參與內(nèi)源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)LMP（low molecular weight peptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工,（三） HLA Ⅲ類基

13、因,中央?yún)^(qū)基因：位于HLA Ⅰ類和 Ⅱ類基因之間補(bǔ)體基因和炎癥相關(guān)基因,三、HLA復(fù)合體的遺傳特征,從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡,單元型遺傳（haplotypes),單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合。HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。HLA 單元型終生不變，可作為個體的遺傳標(biāo)志,,共顯性遺傳,HLA基因均為顯性基因

14、，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）,多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認(rèn)為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機(jī)制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。,連鎖不平衡（linkage disequilibrium

15、),由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。,第四節(jié)、MHC分子的功能,一、參與加工提呈抗原,抗原提呈細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,HLA,抗原肽,T細(xì)胞受體,,抗原,,,,二、參與T細(xì)胞限制性識別,抗原肽,HLA,T細(xì)胞受體,CD4/CD8(HLA-II/I類抗原識別受體),,,,抗原提呈

16、細(xì)胞,T細(xì)胞,三、參與T細(xì)胞分化及自身耐受的建立,HLA,分化,,,,,,,,,免疫細(xì)胞,帶自身抗原的細(xì)胞,T,×,建立中樞性自身耐受,T,正常T細(xì)胞,自身反應(yīng)性T細(xì)胞,四、參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),調(diào)控HLA分子的表達(dá)水平,,,活化,活化,抗原提呈細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,一、HLA與器官移植,進(jìn)行組織器官移植時，往往因供受者之間的HLA型別不同而發(fā)生移植排斥反應(yīng)，其排斥反應(yīng)的強(qiáng)弱依次為：,無親緣關(guān)系者,親屬,同胞,同卵孿生兒,＞,＞,

17、＞,第四節(jié) HLA與醫(yī)學(xué),二、MHC與免疫應(yīng)答及T細(xì)胞的分化（一）參與抗原提呈與MHC限制性 MHC限制性（MHC restriction）：TCR對抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進(jìn)行雙重識別。即在識別APC或靶細(xì)胞表面抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。（二）參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制 免疫應(yīng)答基因（Ir）：HLAⅡ類基因區(qū)（三）參與免疫細(xì)胞分化 1. MHC抗原

18、參與早期T細(xì)胞在胸腺的分化 2. 建立T細(xì)胞對自身抗原的中樞性耐受,三、HLA與疾病的關(guān)系 （一）R.R (relative risk，相對危險率) R.R值越大相關(guān)性越強(qiáng)。 （二）舉例 1. 強(qiáng)直性脊柱炎與B27 2. 胰島素依賴性糖尿病（IDDM）與DR3、DR4,病人（Ag+/Ag-