高血壓的發(fā)病機制與病理生理

1、高血壓的發(fā)病機制與病理生理,僅供內部學習使用,內容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3,血壓的形成和調節(jié),高血壓的靶器官損害及RAAS的影響,血壓的形成和影響因素,1．血壓的形成條件 動脈血壓（俗稱血壓）是指動脈內的血液對單位面積血管壁的側壓力。  （l）心血管系統(tǒng)的血液充盈情況  （2）心臟射血情況  （3）外周血管阻力,收縮壓 心臟收縮時，動脈血壓所達到的最高數(shù)值,舒張

2、壓心臟舒張時，動脈血壓下降到的最低數(shù)值,血壓的生理調節(jié),降壓藥物,,交感神經(jīng)系統(tǒng),血管壁,大血管,血容量靜脈系統(tǒng)、毛細血管等,心臟心肌收縮力，心率,心輸出量,血管阻力,外周血管,β受體阻滯劑,×,血壓相關作用因子,利尿劑,α受體阻滯劑,RAAS 阻滯劑,鈣離子拮抗劑,血壓,＝,RAAS系統(tǒng),自主神經(jīng)對血壓的調節(jié),交感興奮：心率加快、心縮力加強血管收縮(腎、小腸、皮膚)骨骼肌的小動脈擴張腎素釋放增加腎上腺素分泌

3、增加小氣管擴張,自主神經(jīng)： 包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)兩部分； 均支配內臟活動； 功能相拮抗； 不受意識支配,與血壓調節(jié)有關的激素,升高血壓的激素：血管緊張素II醛固酮抗利尿激素(ADH)去甲腎上腺素,降低血壓的激素：緩激肽前列腺素心房利鈉激素,RAAS系統(tǒng)對血壓的調節(jié),血壓,腎臟,血管收縮,血管緊張素I,腎素底物,血管緊張素 II,腎素,水鈉潴留,醛固酮,腎上腺皮質,,,,,,,,,,,,,Page 8,腎素

4、血管緊張素醛固酮系統(tǒng)renin-angiotensin-aldosterone system,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) Renin-Angiotensin System,體內存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS 和局部RAAS：循環(huán)RAAS 血管緊張素II 是循環(huán)RAAS 的最重要成份，通過強有力的直接收縮小動脈或通過刺激刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮而擴大容量，或通過興奮交感神經(jīng)，均可顯著升高血壓。局部RAAS 存在于心臟、

5、腦、腎上腺皮質以及血管壁，尤其大動脈之中。血管壁局部血管緊張素II 激活平滑肌受體，刺激血管收縮以及促進交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，從而使血壓升高。,Page 9,Page 10,腎素釋放的調節(jié),腎素：由腎近球細胞合成和分泌的一種酸性蛋白酶。腎內機制：腎血壓降低；流經(jīng)致密斑的小管液Cl-、Na+濃度降低神經(jīng)機制：腎交感神經(jīng)興奮體液機制：促進釋放：前列腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等抑制釋放：血管緊張素II、血管加壓素

6、等,Page 11,血管緊張素的生理作用,血管緊張素I（Angiotensin I）：對多數(shù)組織、細胞來說，不具有活性血管緊張素II （Angiotensin II） ：最重要收縮血管：微動脈收縮血壓升高；靜脈收縮回心血量增多促進腎上腺皮質球狀帶合成和釋放醛固酮直接促進腎小管對 Na+、水的重吸收促進交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(通過接頭前調制)作用于腦的某些部位，使交感縮血管中樞緊張性活動加強增強渴覺，導致飲水行為,,簡

7、單說來，RAAS 可以通過以下幾個途徑影響水鹽代謝從而達到對血壓的調控，以及對心血管系統(tǒng)的不良影響促進交感神經(jīng)活性增加作用于血管平滑肌，促使收縮血管，從而增加血管阻力導致高血壓作用于腎臟，增加醛固酮分泌，促進水鈉儲留，從而增加血容量導致高血壓參與血管生成和炎癥過程ATII 和醛固酮刺激組織生長，從而促進血管重建和心室重構,Page 12,內容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3,血壓的形成和調節(jié),高血壓的靶器官損害及RAA

8、S的影響,定義分級流行病學及危害,Page 14,高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。以非藥物狀態(tài)下2次或2次以上多次重復血壓測定的平均值為依據(jù)。,什么是高血壓,Page 15,高血壓的分類,原發(fā)性高血壓-占95% (原因不明)危險因素：遺傳基因、肥胖、缺乏

9、運動、高鹽高脂飲食、老年、飲酒過量、精神壓力等繼發(fā)性高血壓-占5%腎臟疾病、腎動脈狹窄腎上腺疾病長期應用糖皮質激素等,原發(fā)性高血壓的分級,WHO/ISH高血壓治療指南將高血壓定義為：未服用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。,2010年中國高血壓防治指南,140/90,160/100,2025年全球高血壓患者將超過15億，中國將達3億,Patricia M Kearney, et al. La

10、ncet. 2005;365:217-23.,2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達60%,2012中國心血管病報告：高血壓疾病負擔逐年加重,高血壓的發(fā)病率呈上升趨勢，估算我國15歲以上高血壓患病率為24%,估算2012年高血壓患者為2.66億；無論男性及女性，高血壓患病率隨年齡明顯增加，且無論男女，40歲以上年齡組增速加快；對10525名40歲以上非高血壓成人平均8.2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)28.9%的男性和26.9%的女性發(fā)展

11、為高血壓。推算高血壓的年發(fā)病率為3%。,高血壓是全球重要死亡危險因素,對百萬人群死亡率的影響度(人數(shù): 55,861,000),0,8,7,6,5,4,3,2,1,,,,,,,,,,,高血壓,吸煙,高膽固醇,不安全性行為,肥胖,運動不足,酗酒,營養(yǎng)不良,Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60,Page 20,,Dongfeng Gu et al, Journal of Hypertension. 27

12、(4):721-729, April 2009.,我國高血壓引起心血管事件發(fā)病/死亡率相對風險隨血壓升高顯著增加,多因素調整后的相對風險(RR),169,871名40歲以上中國人中進行的前瞻性隊列研究，患者血壓來自于1991年測量的基線數(shù)據(jù)，隨訪10年調整的因素包括：年齡、性別、教育水平、吸煙、酗酒、體力活動、高血壓治療、BMI、心血管或糖尿病病史、地理區(qū)域（南方或北方）、城鄉(xiāng)等,多因素調整后的相對風險(RR),,Ptrend

13、<0.0001,,Ptrend<0.0001,我國高血壓防治面臨的挑戰(zhàn),三高現(xiàn)狀1.發(fā)病率高:18.8%2.致殘率高:高血壓所致中風存活者600萬, 其中75%殘疾3.死亡率高:中風每年死亡超過100萬 41％三低現(xiàn)狀1.知曉率低：30.2% 美國70％ 2.治療率低：24.7% 美國50％ 3.控制率低：6.1% 美國40％,中國高血壓患者多,血壓控制率低,中

14、國心血管病報告2007,高血壓患者2億,治療控制6.1％,治療未控制18.6％,知曉未治療5.5％,未知曉69.8％,,,,,高血壓病因,發(fā)病機制,容量增加心輸出量增加交感神經(jīng)興奮心肌肥厚鹽儲留增加胰島素抵抗阻力增大血管收縮血管硬化動脈粥樣硬化血管中層硬化血管重建,RAAS 過度激活,參與高血壓病理調節(jié)的主要因素RAAS系統(tǒng)異常,腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）：體內存在兩種RAAS，即循環(huán)RAAS

15、和局部RAAS。血管緊張素II是循環(huán)RAAS的最重要成份，有顯著升壓作用通過強有力的直接收縮小動脈通過刺激刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮而擴大容量通過興奮交感神經(jīng)局部RAAS存在于心臟、腦、腎上腺皮質以及血管壁，尤其大動脈之中，對血壓升高也有很大影響，同時與高血壓靶器官損害密切相關血管壁局部血管緊張素II激活平滑肌受體刺激血管收縮促進交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺,高血壓發(fā)病機制--血容量增大和阻力增加,目前高血壓的發(fā)病機制比

16、較集中在以下幾個環(huán)節(jié)：精神緊張，焦慮，壓抑等應激狀態(tài)下，交感神經(jīng)活性亢進，引起小動脈和靜脈收縮，心輸出量增加，血壓升高。腎臟潴過多鈉鹽，血容量增加。RAAS系統(tǒng)的不正常激活狀態(tài)高血壓患者中約半數(shù)存在胰島素抵抗.血管重建既是高血壓所致的病理變化，又是高血壓維持和加劇的結構基礎。內皮細胞功能受損：內皮細胞不僅是一種屏障結構，而且具有調節(jié)血管舒縮功能、血流穩(wěn)定性和血管重建的重要作用。,參與高血壓病理調節(jié)的主要因素交感神經(jīng)活性亢進

17、,交感神經(jīng)活性亢進：在高血壓的形成和維持過程中，交感神經(jīng)活性亢進起了極其重要的作用。交感神經(jīng)興奮性增加，引起：小動脈和靜脈收縮心輸出量增加改變正常的腎臟－容量關系激活RAAS系統(tǒng),血管緊張素II激活前突觸和后突觸RAS及SNS,Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32,RAAS對交感神經(jīng)的雙重激活作用,內容提要,,,高血壓概述,1,,,2,,,3

18、,血壓的形成和調節(jié),高血壓的靶器官損害及RAAS的影響,臨床表現(xiàn),★早期表現(xiàn) 1.早期多無癥狀 2. 精神神經(jīng)功能失調的癥狀：頭暈、頭痛、眼花、耳鳴、失眠、乏力、注意力不集中等癥狀 少數(shù)患者發(fā)生心、腦、腎等并發(fā)癥后才被發(fā)現(xiàn),高血壓主要靶器官損害及并發(fā)癥,心臟（左室肥厚、冠心病、充血性心力衰竭）腦（TIA/缺血性卒中/出血性卒中）腎臟（蛋白尿/終末期腎?。┭埽▌用}粥樣硬化、主動脈夾層）視網(wǎng)膜（出血、滲出、視神經(jīng)乳頭水

19、腫 ）,僅供內部學習使用,Page 32,高血壓,高血壓靶器官損傷的原理,心血管事件鏈,,危險因素高血壓糖尿病,,,RAAS激活貫穿于整個心血管事件鏈,LVH = left ventricular hypertrophy,,RAAS 激活Ang II,,,危險因素高血壓糖尿病,動脈粥樣硬化和左室肥厚,心肌梗塞,心室重構,心室擴張,心力衰竭,終末期心臟病,死亡,,,,,,,,,,,,Adapted from Dzau V. J

20、Hypertens Suppl 2005;23:S9–17,左心室肥厚Left ventericular hypotrophy, LVH,在高血壓中，左心室肥厚(LVH)首先是一個有效的代償過程，它代表著心室對增加的室壁應力的適應性。其病理改變包括心肌細胞肥大、心肌間質細胞增生、細胞外基質堆積。臨床原因高血壓主動脈瓣狹窄肥厚性心肌病,LVH為指南推薦的用于心血管危險分層的重要靶器官損害因素是2013版指南與2007

21、版指南的不同,Journal of Hypertension 2013, 31:1281–1357,僅供內部學習使用,,疾病概念,心肌梗死（MI）：是由于冠狀動脈血供急劇減少或中斷，引起心肌嚴重而持久的急性缺血導致心肌壞死心力衰竭(HF):心臟工作能力減損，心排血量降低，導致靜脈系統(tǒng)淤血(水腫,憋氣)及動脈系統(tǒng)灌注不足的臨床綜合癥。射血分數(shù)（EF）是指每搏出量占心室舒張末期容積的百分比。當EF≤40%，一般可認為是收縮期心力衰竭,

22、腦,缺血性卒中,出血性卒中,血栓形成,栓塞,腔隙性腦梗,病因不明,腦出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,,TIA高血壓腦病,腦損害,腦卒中(stroke),又稱腦血管意外或中風一組突然起病,由腦部血液循環(huán)障礙導致的局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病?？梢苑譃槿毖裕?0%-70% ）和出血性（30%-40%）。短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是由于腦的短暫性血液供應不足，而出現(xiàn)類似腦出血或腦梗塞癥狀。一般在24小時內可完全恢復正常，可反

23、復發(fā)作TIA病人一般在1-5年內可能發(fā)生腦梗塞,腦卒中危險因素,血脂紊亂,吸煙,肥胖,不活動,頸動脈硬化,心房纖顫,Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438–441,高血壓是最重要的可干預性卒中危險因素,高血壓,,,,發(fā)病率,,,,,3-5倍,2倍,1.5倍,2.7倍,2倍,2倍,5-17倍,,發(fā)病率,,發(fā)生卒中相對風險,腎臟,腎動脈粥樣硬化腎小球纖維化蛋白尿腎功能衰竭,高血壓腎臟，表面呈現(xiàn)特

24、征性的顆粒狀,正常腎臟,2012 KDIGO CKD 定義,存在以下至少一個腎臟損傷≥3個月;蛋白尿（AER≥30mg/d；AER≥30mg/g）尿沉渣檢查異常腎小管疾病導致的電解質異常或其他異常；組織學檢查發(fā)現(xiàn)的異常影像學檢查發(fā)現(xiàn)結構異常;腎移植病史;GFR<60ml/（min?1.73m2） ≥3個月,Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150.,腎功能指標,腎小球濾過率（GFR）

25、：單位時間內（分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值為125ml/min/1.73m2血肌酐(SCr):肌酐是肌肉肌酸的代謝產(chǎn)物，主要從尿中排出。當腎功能受損到一定程度時，肌酐從尿中排出減少，血肌酐水平就會升高。因此，血肌酐（Scr）是反映腎功能的實驗室指標。,CKD分期,,僅供內部學習使用,AER：尿蛋白排泄率；ACR：尿蛋白/肌酐比；,微量白蛋白尿,大量/顯性白蛋白尿,,,,,,,,,,,,,,,腎小球壓力增加,Ang II,蛋白尿,出

26、球小動脈收縮＋＋,,,,內皮損傷,,入球小動脈收縮＋,高灌注,,,,蛋白尿和腎小球損傷,,,,,,,,= AT2 受體,,進一步損傷內皮和腎間質,腎臟疾病事件鏈,,危險因素高血壓糖尿病,Ang II,↑腎小球內壓,壓力依賴性途徑,細胞因子細胞外基質,直接損傷腎臟,非壓力依賴性途徑,,減少腎小管的鈉水重吸收降低血容量,擴張腎小球出球小動脈,ARB,減少蛋白尿,抑制細胞增殖肥大延緩腎纖維化,終末期腎病 ESRD,終末期腎病(E

27、SRD)與高血壓關系密切，腎臟自身不再正常地行使功能時發(fā)生。此時，患者需要進行血液透析、腹膜透析治療，或者腎移植。 ESRD是腎臟疾病臨床研究最常使用的臨床硬終點時間（其他重要的硬終點還包括肌酐倍增和死亡）,主動脈夾層、破裂,血管,外周動脈粥樣硬化閉塞癥,Ang II 在動脈粥樣硬化進展中起到關鍵作用,組織重塑,炎癥,氧化性應激,內皮功能異常,¯,NO,­,血管收縮,­,PA I 1,-,活化,­

28、;,血小板凝集,­,NAD(P)H 氧化酶活性,­,活性氧,­,LDL過氧化作用 ,,­,LOX,-,1,­,血管通透性,­,白細胞浸潤,­,信號通路 (NF,k,B),­,炎性介質,­,血管平滑肌細胞增殖,­,基質沉積,­,間質金屬蛋白酶 活化,Adapted from Schmieder R et al.,Lancet,

29、. 2007;369:1208,-,19.,Ang II,50 | PUMC endocrine department| LI Yao | April 18,2008 |Speaker | Business Use Only 僅供內部參考,血管緊張素II對ß細胞及胰島素敏感性的作用,,血管緊張素II,Current Opinion in Endocrinology, Diabetes &Obesity 2008, 15

30、:147–152,,,,氧化應激,內皮功能紊亂,內皮素兒茶酚胺,? NO ? ? 局部介質,生長因子細胞因子基質,蛋白質水解 炎癥,VCAM/ICAM細胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 組織因子,血管收縮,血栓形成,炎癥反應,斑塊破裂,血管損傷與重塑,臨床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,? 組織ACE, ? Ang II,血管緊張素II導致內皮功能紊亂的機制,視網(wǎng)膜