疾病狀態(tài)下的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、疾病狀態(tài)下的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),,為什么學(xué)習(xí)生理、病理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)？,,制定合理的給藥方案,,,,,教學(xué)要求及目標(biāo),,臨床常見(jiàn)的肝病,第一節(jié) 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥動(dòng)學(xué),肝硬化,脂肪肝,酒精性肝炎,肝癌,….,哪些因素會(huì)引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變？,肝清除率是單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血藥濃度的比值,一、肝清除率下降,肝消除量： LH=QH*CA-QH*CV,肝消除比：,藥物在肝中的代謝是多種酶介導(dǎo)的藥物代謝,一、肝清除率下降,肝

2、內(nèi)在清除率：消除速率與酶部位游離濃度之比,一、肝清除率下降,肝血流限速藥物（flow-limited drug）,1.肝清除率CLH與QH、fub、CLint，H有關(guān),肝代謝活性限速藥物（capacity-limited drug）,特別提示： 對(duì)于肝代謝活性限速藥物，當(dāng)藥物與蛋白結(jié)合率〉90%，蛋白結(jié)合的變化對(duì)藥物的清除率影響很大，此藥物稱為蛋白結(jié)合敏感型藥物（protein-binding sentive drug）,第一節(jié)

3、 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),2. 肝臟攝取藥物的百分比為EH，則從肝臟排除的藥物為1-EH，如果藥物僅從肝清除，則 生物利用度 F= 1-EH,EH＜0.3為低抽取比藥物：肝臟代謝這類藥物的能力低，受QH影響小，口服后首關(guān)效應(yīng)不明顯，生物利用度高。如卡馬西平、對(duì)乙酰氨基酚、華法林、苯妥英鈉、潑尼松龍等EH＞0.5為高抽提取藥物：肝臟代謝這類藥物的能力較強(qiáng)，受QH量影響較大，口服后首關(guān)效應(yīng)明顯，生物利用度低。如拉貝洛爾、利多卡

4、因、嗎啡、普萘洛爾、氫化可的松、美托洛爾等。,第一節(jié) 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥物的肝清除率主要取決于肝血流量和肝藥酶活性。肝病狀態(tài)時(shí)，肝血流量↓、肝藥酶活性↓→藥物肝清除率↓→藥物易蓄積中毒。,臨床應(yīng)用：肝硬化病人肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞破壞→CYP的含量和活性↓→CLintH肝硬化→QH↓,,CLH↓→C↑,二、CYP酶含量和活性下降,,,,1,,2,急性肝病時(shí)，酶活性幾乎不發(fā)生變化，而慢性肝病時(shí)CYP酶的活性則明顯降低，

5、從而導(dǎo)致藥物肝清除率下降。下降降程度以肝臟病變嚴(yán)重的肝硬化為甚,肝硬化時(shí)，肝硬化時(shí)除酶的含量明顯降低，同時(shí)其活性也有明顯的下降。據(jù)報(bào)道肝硬化時(shí)CYP酶的總量及CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯下降,第一節(jié) 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),【案例分析 1】,第一節(jié) 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),【案例分析2】 羅哌卡因是一種新型、長(zhǎng)效的局麻藥，臨床常用于硬膜外麻醉。該藥主要經(jīng)肝代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排

6、泄，故人體肝功能狀況直接影響其代謝過(guò)程。尤其該藥在體內(nèi)代謝符合二室模型。肝功能正常和異常時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下。,1.不同肝病狀態(tài)下，藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)有何不同？2.如何根據(jù)藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化調(diào)整給藥方案？,血漿蛋白結(jié)合率降低的原因：蛋白合成功能↓→血漿蛋白結(jié)合率↓→游離藥物濃度↑肝功能異?！舅?、膽紅素及尿素等內(nèi)源性物↑→藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位→血漿蛋白結(jié)合率↓ →游離藥物濃度↑,三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低,上述原因?qū)е滤幬镅獫{

7、蛋白結(jié)合率下降，血漿中游離型藥物增多，表觀分布容積增大，藥物消除減慢，容易在體內(nèi)蓄積中毒。,第一節(jié) 肝臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),【案例分析】 利多卡因在體內(nèi)主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，下列不同組肝硬化患者研究中， α1-酸性糖蛋白的含量與利多卡因游離濃度呈負(fù)相關(guān)，解釋其原因。,,正常肝臟血流量 1.5L/min,,肝臟血流速度的減少對(duì)于游離型肝血流限速藥物和肝代謝限速藥物濃度的影響是不同的,肝硬化時(shí)：肝外側(cè)支循

8、環(huán)形成，門(mén)靜脈血流的50-75%不經(jīng)肝臟進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致肝血流速度明顯降低,四、肝血流速度降低,【案例分析】 肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明顯降低，而華法林的肝清除率下降則不明顯，試解釋其原因。,四、肝血流速度降低,,門(mén)靜脈回流受阻，血流量↓,CLint↓→EH↓,肝側(cè)支循環(huán)建立，血液被分流,首關(guān)效應(yīng)↓生物利用度↑,五、首關(guān)效應(yīng)降低和生物利用度增加,高提取比藥物如利多卡因、普萘洛爾、噴他佐辛等首關(guān)效應(yīng)非常

9、明顯，AUC和生物利用度增加顯著。甲苯磺丁脲和茶堿幾乎無(wú)首關(guān)效應(yīng)，其AUC和生物利用度變化不明顯。,【臨床案例】 α、β受體阻斷藥拉貝洛爾易從肝臟清除，慢性肝疾病患者靜脈注射后藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯變化，但口服后給藥后，拉貝洛爾的Cmax和AUC分別增加4倍和2.9倍，生物利用度也增加33%-63%。,五、首關(guān)效應(yīng)降低和生物利用度增加,肝疾病時(shí)，需要考慮的因素：肝病的種類、肝病的嚴(yán)重程度生理、病理因素并存等聯(lián)合用藥如

10、酶誘導(dǎo)抑制藥、肝損害的藥方案調(diào)整：依靠經(jīng)驗(yàn)：治療指數(shù)低的藥物；肝硬化患者，從小劑量開(kāi)始，調(diào)整劑量或間隔，必要時(shí)治療藥物監(jiān)測(cè)臨床檢驗(yàn)值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原時(shí)間低于正常值的80%文獻(xiàn)參考值:肝硬化患者,六、肝疾患用藥時(shí)的注意事項(xiàng),腎功能異常,腎血流量,腎濾過(guò)率,腎小管分泌,腎重吸收,第二節(jié) 腎臟功能異常時(shí)的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（1）藥物的吸收減少以及生物利用度改變尿毒癥→胃炎→使消化道管壁水腫→吸

11、收↓腎排泄功能↓→血氨和胃內(nèi)氨濃度↑→胃內(nèi)pH↑→弱酸性藥物的解離度↑→生物利用度↓腎衰竭→消化道吸收障礙→首關(guān)效應(yīng)↓→生物利用度↑ 如β受體阻斷藥（普奈洛爾）、雙氫可待因及右丙氧芬，慢性腎衰竭患者單次口服后AUC和Cmax明顯高于健康受試者,一、腎臟功能異常時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,（2）藥物血漿蛋白結(jié)合率以及分布容積的改變腎功能障礙時(shí)，藥物蛋白結(jié)合率視藥物性質(zhì)而定。弱酸性藥物與血漿白蛋白結(jié)合率↓，而弱堿性藥物與血漿α1-

12、酸性糖蛋白結(jié)合率可能不變（如普萘洛爾），也可能降低（如地西泮、嗎啡等）。降低的原因：①合成減少；②內(nèi)源性物質(zhì)或代謝產(chǎn)物蓄積競(jìng)爭(zhēng)；③結(jié)合部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)型改變，親和力降低 注意：腎移植和排斥反應(yīng)的影響腎功能不全，低蛋白血癥，蛋白結(jié)合率低，游離藥物濃度升高，表觀分布容積增大，如苯妥英鈉、頭孢菌素類等。但是很多藥物的表觀分布容積無(wú)明顯變化，如地高辛不僅不增高反而降低。,一、腎臟功能異常時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,一、腎臟功能異常時(shí)臨床

13、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,（3）藥物的代謝的改變主要經(jīng)肝臟代謝消除的藥物，腎功能不全時(shí)其消除速度發(fā)生變化。藥物經(jīng)第Ⅰ相氧化反應(yīng)如苯妥英鈉、氨基比林。代償性的肝代謝亢進(jìn)所致；藥物經(jīng)第Ⅱ相反應(yīng)如葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合反應(yīng)后，其消除幾乎不受腎功能不全的影響，但在乙酰化代謝后，其消除速度減慢腎功能不全時(shí)，腎臟代謝能力也會(huì)降低，如亞胺培南，其在腎臟可被脫氫肽酶水解，當(dāng)腎功能不全時(shí)，酶活性也降低。對(duì)于肝功能正常的腎臟疾病患者，當(dāng)代謝是藥物主要消除途

14、徑時(shí)，可出現(xiàn)多種情況，較難預(yù)測(cè)。不同藥物的代謝速度有不同影響。,一、腎臟功能異常時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,（4）藥物的排泄的改變藥物從腎臟排泄或以原型藥物排泄；或經(jīng)過(guò)代謝后變成極性高、水溶性強(qiáng)的代謝產(chǎn)物后經(jīng)腎臟排泄。主要經(jīng)腎排泄的藥物，在腎功能不全時(shí)原型藥物或其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，消除變慢，藥理作用增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)一般來(lái)說(shuō)，經(jīng)腎臟排泄比例高的藥物，腎功不全排泄影響大。如替莫普利和依那普利泄，腎功不全時(shí)，血濃度升高顯著不同

15、,【案例分析】 不同程度腎功能障礙時(shí)，抗高血壓藥物替莫普利和依那普利的血藥濃度變化趨勢(shì)明顯不同。替莫普利變化不明顯，而依那普利的血藥濃度隨著腎功能障礙程度的加劇明顯升高。試解釋原因。,一、腎臟功能異常時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,一、腎臟功能異常時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的變化,（4）藥物的排泄的改變 藥腎功不全時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)的原因：①腎小球?yàn)V過(guò)減少：40%，如地高辛；②腎小管分泌減少：存在競(jìng)爭(zhēng)，如青霉素類；③腎小

16、管重吸收增加：如pH降低酸性藥物吸收增加；④腎血流量減少： 影響腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌功能,1）血肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） 男性參考：85-125ml/min 女性參考：75-115ml/min A)僅根據(jù)血清肌酐值計(jì)算： B）根據(jù)尿肌酐、尿量和血清肌酐值,Y：year； T：kg； Scr：mg/dl,Ucr：尿肌酐濃度；Vu：尿量Scr：血肌酐濃

17、度；t：集尿時(shí)間,二、功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整,二、功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整,2）腎功不全時(shí)調(diào)整方案A.經(jīng)驗(yàn)：考慮多種因素（程度、排泄比及治療指數(shù)）藥物從腎排泄比低于25%，且代謝是滅活反應(yīng)，或者腎功能為正常人的70%，也不必調(diào)整劑量根據(jù)腎功損害程度酌情減少劑量：輕度：劑量1/2～2/3 或 時(shí)間 1.5～2倍；中度：劑量1/5～1/2 或 時(shí)間 2～5倍；重度：劑量1/10～1/5 或 時(shí)間

18、 5～10倍,二、功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整,2）腎功不全時(shí)調(diào)整方案B. 劑量調(diào)整系數(shù)的計(jì)算或查表,如：某患者血肌酐清除率降為30ml/min，某藥 F=0.9求：f=1-0.9（1-30/100）=0.37，給藥劑量即為正常 劑量的41%,【臨床案例】 腎功不全患者服用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，已知該藥對(duì)腎臟有損害，如何設(shè)計(jì)給藥方案？如果CLcr降低為26-74ml/min，又該如何調(diào)整方案？【案例分析】 腎排泄藥物幾

19、乎以100%以原型藥從腎臟排泄，調(diào)整方案有1）劑量不變，延長(zhǎng)給藥間隔： 2)給藥間隔不變，減少劑量,二、功能不全時(shí)給藥方案的調(diào)整,第三節(jié) 充血性心力衰竭和心肌梗死的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（一）藥物吸收減少 腸粘膜水腫、淤血→胃排空速度↓、蠕動(dòng)↓，胃液分泌↓→口服藥物在胃腸道吸收↓→生物利用度↓，如普魯卡因胺50%，速度↓循環(huán)血量↓→肌肉組織血流灌注↓→肌內(nèi)注射時(shí)藥物吸收可能↓，如地高辛、地西泮等 因此，心力

20、衰竭時(shí)，應(yīng)該盡量避免口服或肌內(nèi)注射給藥,一、充血性心力衰竭時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變,一、充血性心力衰竭時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變,（二）表觀分布容積變化 理論上，心衰引起的水腫導(dǎo)致血管外組織液增加＋心衰引起肝臟淤血導(dǎo)致肝合成白蛋白減少，游離藥物濃度增加→表觀分布容積增大心衰時(shí)，有效循環(huán)血量的明顯減少而使藥物的表觀分布容積減少比較常見(jiàn)，這樣給藥劑量不變時(shí)，初始濃度明顯增加而導(dǎo)致中毒心衰時(shí)，常見(jiàn)藥物分布容積變化：氨基比林20%↑，利多卡因42%↓，普魯卡因胺

21、25% ↓，茶堿―,（三）藥物代謝能力下降 心衰時(shí)肝臟淤血、低氧血癥及營(yíng)養(yǎng)不良→CYP酶活性下降→肝清除率下降→藥物在體內(nèi)蓄積中毒，如安替比林為肝代謝活性限速藥物，代謝能力下降，導(dǎo)致清除率下降19%，半衰期延長(zhǎng)40%，AUC增加32%心衰時(shí)，心排血量下降→肝血流量下降→肝血流限速藥物在肝臟的代謝受到限制，如利多卡因，正常人半衰期為1-2h，嚴(yán)重心衰時(shí)，延長(zhǎng)為10h,一、充血性心力衰竭時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變,一、充血性心力衰竭時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變,（四

22、）臟器血流減少，藥物消除變慢心衰時(shí)，心排血量下降＋代償性交感神經(jīng)亢進(jìn)＋靜脈系統(tǒng)的淤血→臟器血流量↓肝血流量下降→高抽取比藥物的消除↓；靜脈壓升高，肝細(xì)胞萎縮、水腫→肝內(nèi)清除率↓→低抽取比藥物消除↓心衰時(shí)，腎血流量減少，腎小球率過(guò)濾下降，腎清除率↓→主要經(jīng)腎排泄藥物，影響較大，如氨基糖苷類藥物、頭孢菌素類。,心衰時(shí)，器官血流量減少，肝酶活性降低，體內(nèi)藥物清除率下降，總體清除率減少，血藥濃度升高，半衰期延長(zhǎng)，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)中毒,

23、（五）首關(guān)效應(yīng)減少，生物利用度增加 心衰時(shí)，肝CYP酶活性降低，肝內(nèi)在清除率下降而導(dǎo)致肝臟的首關(guān)效應(yīng)↓，生物利用度↑，半衰期↑，AUC↑（六）藥物的排泄減少 心衰初期，由于代償未被破壞，心排血量的減少和腎血流量的減少對(duì)腎小球的率過(guò)濾影響不大；隨著病情加劇，由于腎局部腎素、血管緊張素被激活，腎小球高壓→導(dǎo)致藥物排泄降低,一、充血性心力衰竭時(shí)藥動(dòng)學(xué)改變,心梗急性期，胃內(nèi)容物排空速度↓→使藥物吸收↓；合并心衰時(shí)，導(dǎo)致肝血

24、流量明顯↓，使高抽提比藥物的消除↓心梗時(shí)，血漿時(shí)α1-酸性糖蛋白含量的變化也會(huì)影響某些藥物的體內(nèi)過(guò)程。正常人α1-酸性糖蛋白為83mg/100ml，心梗時(shí)為153mg/100ml。 【臨床案例】 心梗時(shí)，丙吡胺的血漿游離型藥物減少，結(jié)合型藥物增多，而美西律則無(wú)此現(xiàn)象，試解釋原因？,二、心肌梗死時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變,第四節(jié) 內(nèi)分泌疾病的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（一）甲狀腺功能亢進(jìn)和減退

25、時(shí)藥動(dòng)學(xué)的改變1.吸收：①甲亢時(shí)，胃排空速度↑→普萘洛爾、對(duì)乙酰氨基酚、奧沙西泮小腸吸收↑；②甲亢時(shí)，腸蠕動(dòng)↑→藥物吸收速度可能↑，也可能↓，如維生素B2和地高辛↓；③甲減時(shí)，胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱，上述情況相反2.分布：①甲亢時(shí),由于血漿白蛋白和酸性糖蛋白水平↓，蛋白結(jié)合率↓，游離藥物濃度↑，表觀分布容積↑，如普萘洛爾；或者分布容積不變，如茶堿、苯妥英鈉及丙硫氧嘧啶等；②甲低時(shí)，分布容積可減少，血藥濃度增加,一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動(dòng)

26、力學(xué),（一）甲狀腺功能亢進(jìn)和減退時(shí)藥動(dòng)學(xué)的改變3.代謝：①甲亢時(shí)，甲狀腺素誘導(dǎo)CYP→CYP活性及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶↑→藥物代謝↑，清除率↑→血藥濃度↓，半衰期↓如對(duì)乙酰氨基酚和安替比林；②甲亢時(shí)，肝腎血流量↑→肝血流依賴性藥物清除率↑；③甲減時(shí)，酶活性↓和肝腎血流量↓→代謝減慢、清除率低、半衰期延長(zhǎng)4.排泄：①甲亢時(shí), 地高辛尿排泄率↑ 血藥濃度↓，原因可能是分泌增加，也可能是腎小球率過(guò)濾增加和血流量增大所致；②甲低時(shí)，某些藥物的清

27、除率降低，如地高辛、普萘洛爾,一、甲狀腺疾病的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（二）甲亢和甲低時(shí)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的臨床意義甲亢時(shí)，由于某些藥物的表觀分布容積加大，代謝亢進(jìn)、尿排泄增加等原因，可能導(dǎo)致藥物清除率加大、半衰期縮短而達(dá)不到預(yù)期的治療效果；甲減時(shí)則因?yàn)榕c甲亢相反的原因而導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積二導(dǎo)致不良反應(yīng)甚至藥物中毒臨床上甲亢或甲減患者用藥時(shí)，一定要掌握各種藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，密切觀察患者用藥后的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整給藥劑量。,二、糖尿病的

28、臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（一）血漿蛋白結(jié)合減少 糖尿病時(shí)，血漿蛋白含量↓、游離脂肪酸↑→內(nèi)源性結(jié)合抑制物↑+血漿蛋白的糖基化→某些藥物與血漿蛋白結(jié)合↓, 如地西泮、利多卡因、華法林等?；钚蕴课街舅峋徑猓腔壤c游離藥物濃度成正比（二）代謝酶活性下降葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性↓→對(duì)乙酰氨基酚半衰期延長(zhǎng)尿苷二磷酸脫氫酶活性↓→對(duì)乙酰氨基酚半衰期延長(zhǎng),二、糖尿病的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),（三）腎清除率增加 糖尿病時(shí)，蛋白結(jié)合率↓→游離型↑