glp1受體激動劑百泌達(dá)

1、1,2型糖尿病治療進(jìn)展GLP-1受體激動劑 --- 百泌達(dá),內(nèi)容提要,糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽,內(nèi)容提要,糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽,,,,2型糖尿病是一種進(jìn)行性的疾病: UKPDS 6年的數(shù)據(jù),

2、6.2% HbA1c 正常上限,常規(guī)治療氯磺丙脲優(yōu)降糖胰島素二甲雙胍,,,,,,隨機(jī)化以后的時(shí)間 (年),HbA1c (中位數(shù) %),UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in over

3、weight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,,,,,0,6,7,8,9,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,長期保持HbA1c良好控制非常困難,,診斷后時(shí)間 (年),? 細(xì)胞功能 (%),2型糖尿病患者 ? 細(xì)胞功能隨時(shí)間而進(jìn)行性減退,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice,

5、 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病診斷時(shí)? 細(xì)胞功能僅剩50%,,? 細(xì)胞功

6、能進(jìn)行性減退每年約下降 ４%,2型糖尿病的藥物治療,影響胰島素分泌的藥物（作用于胰腺）胰島素促泌劑: 磺脲類及格列耐類胰島素替代 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)胰島素、預(yù)混胰島素、胰島素類似物影響胰島素效應(yīng)的藥物抑制肝糖輸出 (作用于肝臟)雙胍類降低胰島素抵抗 (作用于肝臟、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮類和雙胍類延緩碳水化合物的吸收 (作用于腸道)?-糖苷酶抑制劑,Moller DE. Nature. 2001;414:8

7、21-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.,,,今后的方向,,現(xiàn)今糖尿病治療存在的問題及今后的發(fā)展趨勢,減少– 大血管/心血管疾病– 微血管并發(fā)癥,改善 – 胰島素分泌 & 胰島素抵抗– 安全性 – 較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn) – 不增加體重 – 無其它不良反應(yīng),控

8、制高血糖– 空腹及餐后高血糖– 持續(xù)改善血糖控制,,目前的問題,餐后血糖控制不理想體重增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加各種藥物各自的局限性β 細(xì)胞功能的進(jìn)行性喪失,內(nèi)容提要,糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽,,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時(shí)間 (min),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120

9、,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間 (min),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,Mean ± SE; N=6; *p?.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498

10、.,腸促胰素效應(yīng)－口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,,2型糖尿病中腸促胰素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.0

11、5Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,腸促胰素的生理功能,腸促胰素:是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應(yīng)進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60％左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497;

12、Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,兩種主要的腸促胰素的比較,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,,,,,,,2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用,胰島素 (pmol/L),2型糖尿病患者,,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,150

13、0,,,,,,,,,,,,,,,,1750,2000,,,,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,,,,,,,,,1750,2000,,,,時(shí)間 (min),正常人,低劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.,,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,,,,,,,,,,0,60,120,180,240,時(shí)間 (min),,,,進(jìn)餐,,GLP-1 (pmol/L),Mean ± SE; N=54; * T2D

15、M和NGT組的差別p<.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,,15,,,GLP-1 在人體中的作用,促進(jìn)飽感降低食欲,Β細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J

16、 Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食

17、促進(jìn)GLP-1分泌,降低β細(xì)胞負(fù)荷,增加β細(xì)胞反應(yīng),,GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的,胰高糖素 (pmol/L),,,,300,200,100,0,胰島素 (pmol/L),時(shí)間 (min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,*,*,*,*,,,葡萄糖 (mg/dL),,270,180,90,0,,,-30,0,60,120,180,240,時(shí)間 (min),,,-30,0,60,120,

18、180,240,20,10,0,時(shí)間 (min),,,*,*,*,*,安慰劑,GLP-1,,,N=10; Mean ± SEM; *p<.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,GLP-1增強(qiáng)2型糖尿病患者的第一時(shí)相胰島素反應(yīng),,,,胰島素pmol/L,,1800,,,,750,時(shí)間 (min),時(shí)間 (min),,,1500,1200,900,600,30

19、0,0,600,450,300,150,0,,,,,,,-15,0,15,30,45,60,75,,,,,,,,-15,0,15,30,45,60,75,,,,,,,,,葡萄糖靜脈推注,,,葡萄糖靜脈推注,,,,,,,,,,沒有糖尿病的受試者,糖尿病患者*,鹽水對照GLP-1-短時(shí)間用藥GLP-1-長期間用藥,Mean ± SE; N=18;長時(shí)間輸注p<.05;短時(shí)間輸注p=.33; *注意胰島素?cái)?shù)據(jù)的單位刻度不同

20、。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.,,,,,,,2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c,平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L),時(shí)間 (hour),,,,,,,,25,20,15,10,5,0,,,,,,0,1,2,3,

21、4,,,,,5,6,7,8,8小時(shí)血糖譜,Mean ± SE; N=20; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,HbA1c,平均 HbA1c (%),,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,12,,,,9.2%,7.9%,*,第 0 周,第 6 周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,GLP-1受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,

23、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+通道,GLP-1受體,,,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時(shí)激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放,胰腺β細(xì)胞,胰島素釋放,葡萄糖,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受體,

24、,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺β細(xì)胞,,,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1可能影響 ?

25、細(xì)胞功能和細(xì)胞量,GLP-1能夠：增加β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 (動物和人)提高β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)性 (動物和人)抑制β細(xì)胞減少/增加β細(xì)胞再生 (動物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5

26、149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,6周連續(xù)輸注GLP-1可改善 β細(xì)胞功能,GLP-1組,鹽水組,C-肽 (pmol/L),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,,GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002),,,,p=.006,,2型糖尿病患者,第0周,第6周,Mean ± SE

27、; N=19; 變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,,,,,,,,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 β 細(xì)胞新生,未經(jīng)處理的糖尿病大鼠,用GLP-1治療的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,,,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,對照,體外試驗(yàn)中GLP-1 減少 ? 細(xì)胞凋亡,細(xì)胞內(nèi) bcl-2

28、 水平 和第一天測定的值相比的％,與對照組相比，培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達(dá)明顯上調(diào)(*與對照組相比p<.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,時(shí)間 (天),,GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,

29、1,,,,,,,*,,,GLP-1,,,,,,,,在體內(nèi)DPP-4快速降解 GLP-1限制其作用時(shí)間,一次性皮下注射后時(shí)間 (hour),Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM),,-1,0,1,2,3,4,5,1,,10,,100,1000,10000,100000,,,,,,,,,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SEM;N=4-7 (大鼠); p<.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,,6,,,,GLP-1小結(jié),2型糖尿病患者中GLP-1分泌減少GLP-1

31、作用于全身多個(gè)靶點(diǎn)降低血糖GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依賴的，當(dāng)血糖降至接近正常水平時(shí)，它的促胰島素分泌作用減弱GLP-1可抑制 β 細(xì)胞功能喪失GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解,28,快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價(jià)值,快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (~1-2 min),GLP-1 必須持續(xù)給藥 (靜脈注射),用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便,,,Drucker DJ, et al

32、. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,29,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法,模擬 GLP-1作用的藥物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類艾塞那肽延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,30,艾塞那肽 (Exendin-4)人

33、工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50％的同源性體外試驗(yàn)中與人? 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合能抵抗DPP-4降解滅活作用,艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物,,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et

34、al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,,DPP-4滅活位點(diǎn),,H G E G T F T S

35、 D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2,艾塞那肽,人GLP-1,,,,,,,,,,,31,艾塞那肽 (Exendin-4)在循環(huán)中滯留的時(shí)間長于GLP-1,Log Mean (SE)Plasma GLP-1

36、(pM),一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí)),Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM),Exendin-4,GLP-1,,0,1,2,3,4,5,6,10,,10,,100,,1000,,10000,,100000,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,10,,10,,100,,1000,,10000,,100000,,,,,,,,,N = 4-7 (rats); p<.05.Adapted

37、from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.,,一次性皮下注射后的時(shí)間 (小時(shí)),32,艾塞那肽 （Exendin-4） 每日一次治療2周后增加糖尿病小鼠胰島體積,生理鹽水,Exendin-4,生理鹽水,Exendin-4,胰島面積(Arbitrary Uni

38、ts X 104),Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright © 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Associati

39、on.,33,艾塞那肽是一種新的腸促胰素類似物，其血糖調(diào)節(jié)機(jī)制與人GLP-1相似,增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，減輕體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加 ? 細(xì)胞量 ( 動物模型)，改善 ? 細(xì)胞功能,內(nèi)容提要,糖尿病治療中的困境腸促胰素效應(yīng)、腸促胰素及以GLP-1為基礎(chǔ)的治療艾塞那肽臨床注冊試驗(yàn)及與胰島素比較試驗(yàn)ADA/EASD 治療方案與艾塞那肽,艾塞那肽的主要臨床試驗(yàn),2993-112

40、 (30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍 2993-113 (30周)：艾塞那肽＋磺脲類 AMIGO* 2993-115 (30周)：艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類 2993-112E (52周) 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年) 2993-115E (52周) （開放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)） GWAA：艾塞那肽 vs

41、甘精胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用）[平行試驗(yàn)] GWAO：艾塞那肽 vs 甘精胰島素（與二甲雙胍或磺脲類合用）[交叉試驗(yàn)] GWAD：艾塞那肽 vs 預(yù)混門冬胰島素（與二甲雙胍及磺脲類合用） 艾塞那 vs 西他列汀作用機(jī)制研究 GWBA：亞洲人艾塞那肽＋二甲雙胍＋磺脲類,,,,*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes,36,艾塞那肽 5

42、µg (0.02 mL) BID,艾塞那肽 10 µg (0.04 mL) BID,時(shí)間 (周),24,12,0,-4,4,篩查,艾塞那肽5 µg(0.02 mL) BID,Placebo0.02 mLBID,安慰劑導(dǎo)入0.02 mLBID,安慰劑 5 µg (0.02 mL) or 10 µg (0.04 mL) BID,大型3期臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì),DeFronzo RA

43、, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.,2型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究無清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰劑,,30,37,大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)

44、果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重,ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,HbA1c變化(%),體重變化 (kg),安慰劑 BID 艾塞那肽 5 µg BID 艾塞那肽 10 µg

45、 BID,38,大型3期臨床試驗(yàn)： 30周時(shí)艾塞那肽降低餐后血糖,安慰劑 BID艾塞那肽 5 µg BID艾塞那肽 10 µg BID,Mean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort.p<.0001 for change in PPG from baseline to week 30, exenatide vs placebo group.Data

46、 on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,多個(gè)3期臨床試驗(yàn)的合并結(jié)果,時(shí)間 (min),基線,血糖 (mmol/L),30周,進(jìn)餐,安慰劑,時(shí)間 (min),,進(jìn)餐,艾塞那肽,39,大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 常見不良事件,10 µg 艾塞那肽 (N = 483),5 µg艾塞那肽 (N = 480),安慰劑(N = 483),,30周艾塞那肽3期試驗(yàn)合并結(jié)果

47、,,,Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,40,ITT 30-week data; N=1446.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,大型3期臨床試驗(yàn)（合并結(jié)果）： 惡心隨時(shí)間延長而減少,時(shí)間 (周),惡心發(fā)生率 (%),>12-16,>24-28,,100,,,0-4,>16-20,>20-24

48、,>28,>4-8,>8-12,0,15,30,45,60,75,,,,,,,,,,第4周時(shí)劑量從5 µg 增加至10 µg 的患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,41,艾塞那肽治療3年HbA1c 及體重的改變,基線 99.3 ± 1.2 kg,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,26,,52,,78,,104,,130,,156,,,-6,,-4,,-2,,0,1

49、56 周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg;p<0.0001),治療 (周),Weight Change from Baseline (kg),N=217; MeanAdapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.,HbA,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,26,,52,,78,,104,,

50、130,,156,,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,156 周-1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%;p<0.0001),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療 (周),1c,(%),42,,2.5-year completers; n=241 at weeks 30 and 130; mean ± SEData on file, Am

51、ylin Pharmaceuticals, Inc.,基線 HbA1c ?9% 的患者艾塞那肽治療后HbA1c變化情況,開放標(biāo)簽延伸期研究,基線 HbA1c (%)基線 HbA1c ?9% (n=59) 9.7基線 HbA1c <9% (n=182) 7.8,,,,,,,,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,30周,130周,-0.9%,-2.0%,-0.7%,-2.1%,,,,,,,,Chan

52、ge in HbA1c (%),,,,,43,,安慰劑對照開放延伸試驗(yàn)(合并): 3.5年時(shí)脂代謝改變,TG = triglycerides; SBP = systolic BP; DBP = diastolic BP Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,44,開放延伸試驗(yàn)小結(jié),在用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治療≥3 年：顯著

53、持續(xù)改善血糖控制進(jìn)行性降低體重改善血脂及血壓年齡 ≥65 歲的患者中效果相同惡心及其它胃腸道副反應(yīng)以及低血糖一般為輕度到中度正在研究艾塞那肽可能給糖尿病患者帶來的其它好處,Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.,45,交叉設(shè)計(jì)的艾塞那肽和甘精胰島素對照試驗(yàn),治療周數(shù) ± 1,,,,MET or SFU,,,,,,艾塞那肽 10 mg (BID)?

54、,甘精胰島素 (QD)?,,,篩查,,隨機(jī),交叉,,治療階段 I,,,,,,,治療階段 II,0,-2,16,32,SFU 或 MET,SFU or MET,艾塞那肽 10 mg (BID)?,甘精胰島素 (QD)?,患者: MET 或 SFUHbA1c ≥7.1% 及 ≤11.0%,?Patients were treated with 5 µg exenatide BID for the first 4 weeks

55、and then 10 µg exenatide BID thereafter; ?Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose ≤5.6 mmol/L. Mean endpoint insulin glargine dose: Treatment Period 1, 28.6 ± 16.8 IU/day (n=69); Treatment Per

56、iod 2, 25.7 ± 17.6 IU/day (n=57). Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,46,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 患者基線特征,Intent-to-treat sample, N=138; mean ± SEM or %.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,47,

57、艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 終點(diǎn)時(shí) HbA1c 變化,,艾塞那肽 (n=136),,甘精胰島素 (n=127),Intent-to-treat sample, N=138; LS mean ± SEM.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,,-1.43,-1.39,-1.27,-1.34,48,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 終點(diǎn)時(shí) HbA1c 達(dá)標(biāo)患者百分比

58、,Intent-to-treat sample, N=138Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,,40,38,14,22,49,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 餐后2小時(shí)血糖波動,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,早晨,中午,晚上,*,*,**,餐后血糖波動 (mmol/L),艾塞那肽 (

59、n=136),甘精胰島素 (n=127),,,Intent-to-treat sample, N=138; LS mean ± SEM; *p<.001, exenatide versus insulin glargine; **p=.016, exenatide versus insulin glargine.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,50,艾塞

60、那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 治療期間的體重變化,甘精胰島素,,艾塞那肽,,,,,,,時(shí)間 (周),,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,體重變化 (kg),,,,,,,,-,3,-,2,-,1,0,1,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

61、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N=138; Intent-to-treat sample, LS mean ± SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,,,,,,,,,,,,,,,,n=70,n=68,51,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): ≥5% 的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)?,Intent-to-treat sample, N

62、=138; TEAE=treatment-emergent adverse event; ?Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.?Data on File, Eli Lilly and Company.,52,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 低血糖發(fā)生率,艾塞那肽 (n=136),

63、,,甘精胰島素 (n=127),低血糖發(fā)生率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,所有患者,用二甲雙胍治療的患者,用磺脲類藥物治療的患者,*,Intent-to-treat sample, N=138; LS mean (SEM); *p=0.010Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,25.2,14.7,2.6,1

64、7.4,34.5,30.0,53,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 總的低血糖發(fā)生比率,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,,,,*,**,,所有患者,,二甲雙胍治療的患者,磺脲類治療的患者,總的低血糖發(fā)生比率 (次/人-年),,,,,,,Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) ± 95

65、% CI. *p=.039, exenatide versus insulin glargine; **p<.001, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,54,艾塞那肽/甘精胰島素對比試驗(yàn): 夜間低血糖發(fā)生比率,,,,,,,,,,,,,,,,0,0

66、.5,1,1.5,2,2.5,,夜間低血糖發(fā)生比率 (次/人-年),*,**,,磺脲類治療的患者,,二甲雙胍治療的患者,所有患者,,,,,,,Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) ± 95% CI .*p<.001, exenatide versus insulin glargine; **p=.

67、002, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,55,艾塞那肽對血糖控制的療效小結(jié),2型糖尿病患者，用艾塞那肽治療可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c無論原先用何種治療，艾塞那肽均能顯著降低血糖 (+ SFU, + MET, + MET + SFU)從治療第

68、一天開始，血糖就顯著改善（餐后血糖）且血糖改善從30周一直持續(xù)到超過3年 (空腹血糖、餐后血糖及 HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c 方面與甘精胰島素相同,56,艾塞那肽治療伴體重下降,用二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療30周：可降低體重 1.6-2.8 kg在超過3年的延伸期研究中，艾塞那肽治療可引起體重進(jìn)行性下降平均體重降低 5.3 kg在與甘精胰島素及雙相門冬胰島素的對照試驗(yàn)中，艾塞那肽引起

69、體重下降（胰島素則引起體重增加）艾塞那肽vs 甘精胰島素：-2.3 kg vs +1.8 kg,57,57,Summary of Exenatide Safety Data,艾塞那肽最常見的不良反應(yīng)為輕到中度的胃腸道反應(yīng)， 在治療初期最為常見。艾塞那肽治療低血糖發(fā)生率低和二甲雙胍合用時(shí)，艾塞那肽不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。和磺脲類藥物合用時(shí)可能會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。通常通過降低磺脲類藥物劑量可以避免風(fēng)險(xiǎn),58,內(nèi)容提要,糖尿病治療中的困境