尼古丁α4β2亞受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用研究及新藥篩選.pdf

1、目的：闡明尼古丁受體α4β2亞型激動(dòng)劑TC-2559的鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制并篩選具有高效鎮(zhèn)痛作用的作用于α4β2亞受體的新型蛙皮素異構(gòu)體。
　　方法：①建立動(dòng)物疼痛模型：小鼠福爾馬林模型及大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）的建立；制備帶背根的離體脊髓切片。②在動(dòng)物疼痛模型上進(jìn)行藥物測(cè)試：在小鼠福爾馬林模型上測(cè)試藥物，觀察藥物對(duì)福爾馬林引起的痛反應(yīng)變化；在大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型（CCI）上測(cè)試藥物，分析比較藥物的鎮(zhèn)痛作用，及其劑量關(guān)系

2、。③在帶背根的離體脊髓切片上研究TC-2559鎮(zhèn)痛機(jī)制，用全細(xì)胞膜片鉗的方法記錄脊髓背角淺層痛敏神經(jīng)元的mIPSC，灌流藥物后觀察mIPSC的變化，分析TC-2559以及α4β2受體拮抗劑DHE對(duì)痛覺(jué)傳遞的調(diào)控作用。
　　結(jié)果：①TC-2559在小鼠福爾馬林模型與大鼠CCI模型上都具有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而且其鎮(zhèn)痛效應(yīng)可被α4β2選擇性拮抗劑DHE抑制，證明TC-2559的鎮(zhèn)痛作用是作用于α4β2亞受體；②通過(guò)在離體脊髓切片上的膜片鉗

3、實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TC-2559選擇性地增強(qiáng)了脊髓背根抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放從而可能減弱痛敏；③在動(dòng)物疼痛模型上對(duì)一批新型蛙皮素異構(gòu)體進(jìn)行了鎮(zhèn)痛藥效篩選，篩選出部分有很強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性的新化合物。
　　結(jié)論：TC-2559是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)高選擇性的中樞尼古丁α4β2亞受體部分激動(dòng)劑，其通過(guò)增強(qiáng)脊髓抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而減弱痛信息的傳遞從而具有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，證明α4β2亞受體激動(dòng)劑是有效的鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)；我們進(jìn)一步地在神經(jīng)痛動(dòng)物模型上篩選