鉀離子通道蛋白kir2.1kcnj2調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制研究

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 1 級(jí)博士學(xué)位論文鉀離子通道蛋白k i r 2 ．1 ／K C N J 2 調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制研究T h e M e c h a n m i s m s o f K + C h a n n e I p r o t e i nK i r 2 ．1 ／K C N J 2r e g u l a t i n gM u l t i d r u g R e s i s t a n c eo f S C L C課題來源

2、： 國家自然科學(xué)基金學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)委員劉換新郭琳瑯腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)型博士珠江醫(yī)院王連唐申洪云徑平張健張緒超20 14 年5 月3 O 日 廣州中文摘要道，其中K i r 2 ．1 ／K C N J 2 鉀離子通道( 以下簡(jiǎn)稱K c N J 2 ) 可通過影響細(xì)胞膜電位，導(dǎo)致胞外鈣離子內(nèi)流進(jìn)入胞內(nèi)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而影響整個(gè)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展；鉀離子通道阻斷劑能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋

3、亡，與腫瘤多藥耐藥密切相關(guān)。那么，K C N J 2 是通過何種途徑調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥耐藥呢? 我們發(fā)現(xiàn)K c N J 2 及A B C C l 在小細(xì)胞肺癌耐藥細(xì)胞株H 6 9 A R 中顯著高表達(dá)，前期研究顯示二者有顯著正相關(guān)性，臨床組織標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果亦提示二者呈顯著正相關(guān)，提示K C N J 2 可能通過與A B C c l 的相互作用調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥耐藥。我們注意到，信號(hào)通路如R a s 。M A P K 途徑參與對(duì)鉀離子通道蛋

4、白K i r 2 ．1 的調(diào)節(jié)。另外，錨定蛋白如細(xì)絲蛋白A 結(jié)合位點(diǎn)，p s d 9 3 6 或s A P 9 7 被認(rèn)為在穩(wěn)定K i r 2 ．1 離子通道在細(xì)胞膜的表達(dá)起重要作用。最近的研究表明，激酶和磷酸酶可以形成單一的調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)鉀離子通道的活性。另有研究表明P K A 及P K c 均可以調(diào)節(jié)K i r 2 。1 ，因此，R a s ．M A P K ，P K C 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)K c N J 2 在細(xì)胞中的表達(dá)

5、，并通過K C N J 2 參與小細(xì)胞肺癌多藥耐藥。m i c r o R N A ( m i R N A ) 是一類高度保守的，非編碼的小R N A 分子，可以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在各種真核生物發(fā)育，分化，代謝，免疫，細(xì)胞的增殖、凋亡等生理和病理過程中扮演關(guān)鍵的角色。越來越多的證據(jù)表明，m i R N A 與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)的。有部分文獻(xiàn)提示與小細(xì)胞肺癌多藥耐藥相關(guān)。其機(jī)制是通過抑制某些信號(hào)通路，如F Z D 7 ／B ．c a

6、t e n i n ，或者抑制膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A B C B l 及z N R D l 的表達(dá)，但其機(jī)制尚未完全闡明。目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道m(xù) i c r o R N A 通過調(diào)節(jié)鉀離子通道蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥耐藥。我們前期通過基因表達(dá)譜芯片對(duì)小細(xì)胞肺癌耐藥細(xì)胞株H 6 9 A R 和非耐藥細(xì)胞株H 6 9 中2 1 ，5 2 2 個(gè)基因進(jìn)行分析，H 6 9 細(xì)胞中m i R ．7 顯著高表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，H 6 9 A R 細(xì)胞中的1

7、2 5 2個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，1 1 3 1 個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，其中K C N J 2 及A B C C l 基因在H 6 9 A R細(xì)胞株中顯著高表達(dá)。提示K c N J 2 、A B c c l 及m i R ．7 均與小細(xì)胞肺癌多藥耐藥有關(guān)，生物信息學(xué)顯示K C N J 2 是m i R ．7 的靶基因，m i R 一7 可以抑制K c N J 2 的表達(dá)，那么，m i R ．7 可能通過抑制K c N J 2 的表達(dá)調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌多藥