含N天然活性化合物的改性及其金屬配合物的合成、結構表征和抗癌活性研究.pdf

1、基于順鉑類抗腫瘤藥物的一些臨床缺點和改進策略，本文主要以具有天然活性的含N化合物為先導化合物，在其基礎上引入一些常見的有利于增強抗癌活性的官能團，并用改性后的化合物進行鉑類和非鉑類金屬配化合物的合成、結構表征及其抗腫瘤活性、機制研究。論文研究的內(nèi)容主要包括以下幾個方面:
　　一主要概述順鉑作為抗癌藥在臨床上的抗癌機制和缺點，以及目前順鉑臨床缺點的一些改進方法和策略。另外簡單總結了目前非鉑類金屬化合物的主要研究現(xiàn)狀。
　　二以

2、具有天然活性的氨基磷酸為先導化合物，在該母體結構上引入一系列具有凋亡性能的胺化合物以及其它能改進抗癌活性的功能基團，如鹵素，萘環(huán)等常見增效基團，共合成了30個不同結構的氨基磷酸酯化合物，并用核磁、質譜方法對其結構確定。用合成的氨基磷酸酯化合物與鉑中間體反應，共合成了29個類順鉑結構的氨基磷酸酯為非離去基團的鉑化合物和一個單功能的卡賓鉑化合物，用核磁、質譜、元素分析等分析方法對所有的鉑基化合物進行化學結構確定，其中有23個化合物是用單晶衍

3、射分析方法對其結構進一步確定。以順鉑作為陽性對照，用合成的鉑化合物進行多個細胞株的抗癌活性篩選，對其活性相對較好的化合物進行細胞水平的抗癌機制研究，并用順鉑的主要抗癌靶點DNA作為研究對象，以凝膠電泳、CD、熒光競爭等方式與順鉑進行DNA相互作用機制對比性研究，所有實驗結果表明合成的化合物與順鉑存在不同的抗癌機制。
　　三以具有天然生物活性的異喹啉為母體結構，主要在異喹啉的3，4位置引入具有增強藥效的常見官能團——具有增強DNA插

4、入作用的亞甲氧基五元環(huán)，其次在1號位置引入吡啶環(huán)——有利于螯合金屬原子，共合成了兩個異喹啉配體:二氫化異喹啉MPDQ和非氫化異喹啉MPQ，用核磁、質譜對其結構鑒定。用這兩個新合成的異喹啉衍生物分別與不同Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)金屬鹽進行配位反應，一共合成了6個不同結構的Cu(Ⅱ)化合物和6個Zn(Ⅱ)化合物，另外還用MPDQ試合成了1個Mn(Ⅱ)和1個Ni(Ⅱ)化合物，這些化合物均用單晶衍射分析方法進行結構確定。在體外抗腫瘤活性研究上，用

5、多種癌細胞株對其配體和14個金屬化合物進行抗癌活性篩選，整體上Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)的化合物活性較好，而Mn(Ⅱ)和Ni(Ⅱ)兩個化合物表現(xiàn)出較低的抗癌活性，抗癌機制和DNA的相互作用研究主要選取化合物1和9作為代表進行研究，實驗表明化合物1和9抑制細胞生長存在誘導凋亡這種方式，且與線粒體-Caspase-3這條凋亡通路存在相關性。與DNA的相互作用研究表明，它們與DNA相互作用較強，且可能是以插入的方式與DNA發(fā)生作用。
　　四

6、設計并多步合成了三個鹵代氧化海罌粟堿(X-OG)，用核磁、質譜對合成過程的產(chǎn)物進行跟中鑒定，用溶劑熱法對這三個配體進行過渡和稀土金屬配合物的合成與晶體結構確定。一共合成了14個過渡金屬配合物和24個稀土金屬配合物，這些化合物全用晶體衍射分析法對其結構確定。然后用MTT法對化合物的抗癌活性進行初篩，其中過渡金屬配合物整體比稀土金屬配合物活性要好，且整體對HepG2和HeLa這兩個細胞株抗癌活性更敏感一些。在分子水平上，選擇活性較好的化合物

7、通過各種光譜、電泳等分析手段研究了所有過渡金屬配合物和活性較好的稀土化合物與DNA的相互作用機制。研究結果表明:由于氧化阿普菲這類生物堿具有一定的平面性和大π鍵環(huán)狀共軛體系結構，因而能夠以一定的插入方式鍵合到DNA的堿基對之間;而本文所合成的金屬配合物同樣與ct-DNA存在一定的插入作用，且大部分化合物在不同程度上表現(xiàn)出的插入作用明顯高于配體，這種插入方式的差異可能與配合物不同的金屬離子本質以及整個分子的結構大小、空間位阻等因數(shù)有關。由