含N天然活性化合物的改性及其金屬配合物的合成、結(jié)構(gòu)表征和抗癌活性研究.pdf

1、基于順鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的一些臨床缺點(diǎn)和改進(jìn)策略，本文主要以具有天然活性的含N化合物為先導(dǎo)化合物，在其基礎(chǔ)上引入一些常見(jiàn)的有利于增強(qiáng)抗癌活性的官能團(tuán)，并用改性后的化合物進(jìn)行鉑類(lèi)和非鉑類(lèi)金屬配化合物的合成、結(jié)構(gòu)表征及其抗腫瘤活性、機(jī)制研究。論文研究的內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面:
　　一主要概述順鉑作為抗癌藥在臨床上的抗癌機(jī)制和缺點(diǎn)，以及目前順鉑臨床缺點(diǎn)的一些改進(jìn)方法和策略。另外簡(jiǎn)單總結(jié)了目前非鉑類(lèi)金屬化合物的主要研究現(xiàn)狀。
　　二以

2、具有天然活性的氨基磷酸為先導(dǎo)化合物，在該母體結(jié)構(gòu)上引入一系列具有凋亡性能的胺化合物以及其它能改進(jìn)抗癌活性的功能基團(tuán)，如鹵素，萘環(huán)等常見(jiàn)增效基團(tuán)，共合成了30個(gè)不同結(jié)構(gòu)的氨基磷酸酯化合物，并用核磁、質(zhì)譜方法對(duì)其結(jié)構(gòu)確定。用合成的氨基磷酸酯化合物與鉑中間體反應(yīng)，共合成了29個(gè)類(lèi)順鉑結(jié)構(gòu)的氨基磷酸酯為非離去基團(tuán)的鉑化合物和一個(gè)單功能的卡賓鉑化合物，用核磁、質(zhì)譜、元素分析等分析方法對(duì)所有的鉑基化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確定，其中有23個(gè)化合物是用單晶衍

3、射分析方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確定。以順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照，用合成的鉑化合物進(jìn)行多個(gè)細(xì)胞株的抗癌活性篩選，對(duì)其活性相對(duì)較好的化合物進(jìn)行細(xì)胞水平的抗癌機(jī)制研究，并用順鉑的主要抗癌靶點(diǎn)DNA作為研究對(duì)象，以凝膠電泳、CD、熒光競(jìng)爭(zhēng)等方式與順鉑進(jìn)行DNA相互作用機(jī)制對(duì)比性研究，所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明合成的化合物與順鉑存在不同的抗癌機(jī)制。
　　三以具有天然生物活性的異喹啉為母體結(jié)構(gòu)，主要在異喹啉的3，4位置引入具有增強(qiáng)藥效的常見(jiàn)官能團(tuán)——具有增強(qiáng)DNA插

4、入作用的亞甲氧基五元環(huán)，其次在1號(hào)位置引入吡啶環(huán)——有利于螯合金屬原子，共合成了兩個(gè)異喹啉配體:二氫化異喹啉MPDQ和非氫化異喹啉MPQ，用核磁、質(zhì)譜對(duì)其結(jié)構(gòu)鑒定。用這兩個(gè)新合成的異喹啉衍生物分別與不同Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)金屬鹽進(jìn)行配位反應(yīng)，一共合成了6個(gè)不同結(jié)構(gòu)的Cu(Ⅱ)化合物和6個(gè)Zn(Ⅱ)化合物，另外還用MPDQ試合成了1個(gè)Mn(Ⅱ)和1個(gè)Ni(Ⅱ)化合物，這些化合物均用單晶衍射分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定。在體外抗腫瘤活性研究上，用

5、多種癌細(xì)胞株對(duì)其配體和14個(gè)金屬化合物進(jìn)行抗癌活性篩選，整體上Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)的化合物活性較好，而Mn(Ⅱ)和Ni(Ⅱ)兩個(gè)化合物表現(xiàn)出較低的抗癌活性，抗癌機(jī)制和DNA的相互作用研究主要選取化合物1和9作為代表進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)表明化合物1和9抑制細(xì)胞生長(zhǎng)存在誘導(dǎo)凋亡這種方式，且與線(xiàn)粒體-Caspase-3這條凋亡通路存在相關(guān)性。與DNA的相互作用研究表明，它們與DNA相互作用較強(qiáng)，且可能是以插入的方式與DNA發(fā)生作用。
　　四

6、設(shè)計(jì)并多步合成了三個(gè)鹵代氧化海罌粟堿(X-OG)，用核磁、質(zhì)譜對(duì)合成過(guò)程的產(chǎn)物進(jìn)行跟中鑒定，用溶劑熱法對(duì)這三個(gè)配體進(jìn)行過(guò)渡和稀土金屬配合物的合成與晶體結(jié)構(gòu)確定。一共合成了14個(gè)過(guò)渡金屬配合物和24個(gè)稀土金屬配合物，這些化合物全用晶體衍射分析法對(duì)其結(jié)構(gòu)確定。然后用MTT法對(duì)化合物的抗癌活性進(jìn)行初篩，其中過(guò)渡金屬配合物整體比稀土金屬配合物活性要好，且整體對(duì)HepG2和HeLa這兩個(gè)細(xì)胞株抗癌活性更敏感一些。在分子水平上，選擇活性較好的化合物

7、通過(guò)各種光譜、電泳等分析手段研究了所有過(guò)渡金屬配合物和活性較好的稀土化合物與DNA的相互作用機(jī)制。研究結(jié)果表明:由于氧化阿普菲這類(lèi)生物堿具有一定的平面性和大π鍵環(huán)狀共軛體系結(jié)構(gòu)，因而能夠以一定的插入方式鍵合到DNA的堿基對(duì)之間;而本文所合成的金屬配合物同樣與ct-DNA存在一定的插入作用，且大部分化合物在不同程度上表現(xiàn)出的插入作用明顯高于配體，這種插入方式的差異可能與配合物不同的金屬離子本質(zhì)以及整個(gè)分子的結(jié)構(gòu)大小、空間位阻等因數(shù)有關(guān)。由