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1、天然產(chǎn)物是開發(fā)新藥的重要原料寶庫.據(jù)統(tǒng)計,目前臨床治療用藥的一凌晨是來自天然產(chǎn)物及其衍生物.生物堿是一類重要的天然產(chǎn)物,大多數(shù)具有生理活性,是許多中草藥及其藥用植物的有效成分.以生物堿為母體開發(fā)出了許多新穎的、高效低毒的藥物,如喜樹堿及其衍生物、紫杉醇及其衍生物、長春堿及其衍生物,還有很多處于臨床使用階段.為此,該論文選定白葉藤堿、小檗堿、吖啶酮三種生物為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,并研究了所得衍生物的多種生理活性.主要工作包括:1、概述了以生物
2、堿為母體的新藥研究的進(jìn)展.2、概述了以端粒、端粒酶為作用靶的抗癌藥物設(shè)計的進(jìn)展.3、白葉藤堿類生物堿衍生物的合成及其生理活性研究.以人端粒DNA序列形成的G-四鏈體為靶點,設(shè)計合成了一系列新穎的白葉藤堿衍生物N6-1~N6-16、N7-1~N7-2、N8-1~N8~2、N9-1~N9-2、N10-1~N10-2,并得到了兩個化合物N6-7、N6-8的單晶結(jié)構(gòu).應(yīng)用CD光譜、UV光譜研究了化合物與G-四鏈體的相互作用.實驗結(jié)果表明部分化合
3、物可以有效的誘導(dǎo)G-四鏈體形成并穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu).這是這些化合物具有良好的端粒酶抑制活性的分子基礎(chǔ).大多數(shù)衍生物對腫瘤細(xì)胞具有強的細(xì)胞毒作用,且對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞有較高的選擇性.部分化合物對乙酰膽堿酯酶有較好的抑制活性,抑制動力學(xué)行為表明它們對乙酰膽堿酯酶的抑制作用為混合型抑制劑,既能直接與酶的活性部位結(jié)合,也能和酶的其他部位結(jié)合而抑制酶的活性.4.小檗堿衍生物的合成及其生理活性研究設(shè)計合成了一系列新穎的小檗堿衍生物DB9、DB2,
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