抗腫瘤藥物德氮吡格中間體ATIQ的合成研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、1-氨甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(ATIQ)是非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物德氮吡格(Tetrazanbigen,TNBG)的重要中間體,也是抗血吸蟲藥物吡喹酮的中間體,以ATIQ為母環(huán)的某些化合物還具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。此外,含有ATIQ結(jié)構(gòu)的一些1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物(THIQs)也顯示出了多種藥理活性,例如1-氨甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉類化合物具有抗抑郁作用、抗組胺作用、膽堿激動(dòng)及拮抗作用等。因此,有效合成

2、ATIQ中間體將具有十分重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。 合成ATIQ的常見方法是以Reissert compound為原料經(jīng)催化氫化、水解而得。采用該方法制備ATIQ存在原料不易得到、催化氫化需高溫高壓進(jìn)行、水解需長時(shí)間加熱回流等問題,這些不足都嚴(yán)重制約了合成ATIQ的工業(yè)化生產(chǎn)。 本著原料易得而價(jià)廉,操作簡便,綠色環(huán)保,易于工業(yè)化生產(chǎn)為原則,結(jié)合文獻(xiàn),本文采用逆合成分析法,確定了以β-苯乙胺和氯乙酰氯作為起始原料,通過對(duì)靶

3、分子ATIQ進(jìn)行逆向官能團(tuán)添加、互換、除去等分析與研究,得到6條可能的合成路線,并進(jìn)行了對(duì)比與綜合研究,其主要的研究與結(jié)果如下: 1.創(chuàng)建了一條原料與試劑易得而價(jià)廉、反應(yīng)條件溫和可控而操作簡便的合成路線,即經(jīng)酰化、烴化、環(huán)合、還原、肼解五步反應(yīng)得到靶分子ATIQ。 2.制備酰胺時(shí),苯乙胺與氯乙酰氯摩爾比為1:1.2,以吡啶為縛酸劑,在0℃下反應(yīng),收率達(dá)到94%,比文獻(xiàn)收率提高約10%。 3.制備1-氯甲基-3,4

4、-二氫異喹啉(CDIQ)時(shí),采用“兩步”環(huán)合法,先加Lewis酸結(jié)晶SnCl4,再加脫水劑P2O5(與原料摩爾比為7:1),收率可達(dá)到79%,比文獻(xiàn)收率提高1倍。 4.制備N-(N-乙酰基苯乙胺基)鄰苯二甲酰亞胺(PAPA)時(shí),簡化了操作,避免了繁瑣的后處理,反應(yīng)完成后,用水處理,甲醇重結(jié)晶,即得白色纖維狀晶體,收率約83%。另外,DMF可回收重復(fù)使用,既可保護(hù)環(huán)境而減少污染,又可降低成本。 5.運(yùn)用Bischler-N

5、apieralski環(huán)合反應(yīng)制備N-[(1-亞甲基)-3,4-二氫異喹啉]鄰苯二甲酰亞胺(DIQA)時(shí),采用乙腈作溶劑,革除了高沸點(diǎn)的二甲苯等惰性溶劑,反應(yīng)完成后,用水、堿水處理,即得粉末狀產(chǎn)物,收率可達(dá)82%。 6.所有還原反應(yīng)均采用質(zhì)穩(wěn)價(jià)廉的硼氫化鉀代替硼氫化鈉,顯著降低了合成成本。 7.還原DIQA時(shí),采用乙酰氧基硼氫化鉀還原法比用硼氫化鉀還原法選擇性高。 8.本文共合成了12個(gè)化合物,其中新化合物6個(gè),目

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