阿達帕林及雷米普利中間體的合成.pdf

1、本文由以下兩部分組成： Ⅰ維A酸類藥物阿達帕林的合成； Ⅱ抗高血壓藥物雷米普利中間體的合成路線探索。 第一部分：阿達帕林，其化學名稱為：6-[3-(1-金剛烷醇)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，是由法國Galderma Laboratories公司開發(fā)，1996年6月在法國上市，其在法國上市的商品名為 Differin。阿達帕林是用于治療痤瘡和粉刺的一種維A酸類藥物。關(guān)于阿達帕林的合成，文獻報道以1-金剛烷醇和4

2、-溴苯酚為原料經(jīng)付-克反應(yīng)、酚羥基甲基化得到的 2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯經(jīng)偶聯(lián)、皂化反應(yīng)制得，總收率為37﹪。且文獻中在制備阿達帕林時，有兩次使用了柱色譜分離純化，操作復(fù)雜，不宜進行工業(yè)化生產(chǎn)。本文在參考文獻的基礎(chǔ)上，進一步優(yōu)化了合成路線，革除了柱色譜分離純化，與文獻相比，工藝更簡單，總收率也更高(74﹪)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過<'1>HNMR，IR和MS驗證。 第二部分：抗高血壓藥物雷米普利中間體

3、(S，S，S)-2-氮雜雙環(huán)[3．3．0]辛烷-3-羧酸的制備，文獻報道方法為環(huán)戊烯基吡咯和氯代丙氨酸衍生物反應(yīng)，然后經(jīng)過水解，環(huán)化，加氫，最終得到所需要的中間體。由于氯代丙氨酸衍生物價格昂貴，本文設(shè)計了三條路線來制備雷米普利中間體，并成功找到了一條采用相對比較便宜的環(huán)戊酮、草酸二乙酯和甲醛反應(yīng)先生成a．亞甲基環(huán)戊酮，然后與乙酰氨基丙二酸二甲酯發(fā)生邁克加成反應(yīng)，再經(jīng)酸化、水解脫去乙?；?、羧基后成環(huán)，加氫制得需要的中間體2-氮雜雙環(huán)[3．