降壓藥替米沙坦中間體的合成研究.pdf

1、替米沙坦是一種非肽結(jié)構(gòu)型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在臨床上主要用于其它降壓藥不能治療的各型高血壓，具有良好的降壓作用。目前的研究表明，替米沙坦具有較長(zhǎng)的半衰期，能夠有效調(diào)控血壓抑制內(nèi)皮功能異常和內(nèi)膜增生反應(yīng)，可以保護(hù)血管內(nèi)皮和改善血管重構(gòu)和抑制動(dòng)脈粥樣硬化。本文對(duì)替米沙坦的合成、作用機(jī)制進(jìn)行了較詳細(xì)綜述，針對(duì)替米沙坦現(xiàn)有合成路線(xiàn)中存在的問(wèn)題，對(duì)4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯和4-甲基-2-正丙基-6-羧基苯并咪唑的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)研究。

2、>　　 以對(duì)氯甲苯和鄰氯苯腈為原料，對(duì)氯甲苯和鎂條先制成格氏試劑，然后在無(wú)水二氯化錳的催化下，通過(guò)格氏反應(yīng)，和鄰氯苯腈進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，制得替米沙坦重要的支鏈中間體4’-甲基-2-氰基聯(lián)苯，對(duì)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。以鄰氯苯腈計(jì)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為70％，高于文獻(xiàn)報(bào)道的56％。
　　 以3-甲基-4-氨基苯甲酸為起始原料，與甲醇在80℃下反應(yīng)，生成3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率92％；以氯苯為溶劑，3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯

3、與正丁酰氯在75℃下反應(yīng)合成3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率95％；3-甲基-4-丁酰氨基苯甲酸甲酯與發(fā)煙硝酸與濃硫酸(3:2)組成的混酸在-5℃下反應(yīng)，合成3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯；3-甲基-4-丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯以鈀碳作為催化劑常壓加氫還原生成3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率93％；3-甲基-4-丁酰氨基-5-氨基苯甲酸甲酯在鹽酸的作用下關(guān)環(huán)生成4-甲基-2-正丙基-6-甲氧羰基苯并

4、咪唑，最后在氫氧化鈉的作用下水解得4-甲基-2-正丙基-6-羧基苯并咪唑。六步總收率54.0％。
　　 所合成的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜、核磁共振和質(zhì)譜分析，證實(shí)與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。
　　 通過(guò)溶劑慢揮發(fā)法得到4個(gè)化合物的單晶結(jié)構(gòu)，用X-射線(xiàn)衍射進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)分析，確定了它們的微觀(guān)結(jié)構(gòu)。
　　 3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯單晶屬單斜晶系、P21/c空間群，分子間通過(guò)N-H...O氫鍵和C-H...O氫鍵連接；3-甲基-4-