依替米貝中間體合成研究.pdf

1、(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-氮(雜)環(huán)丁酮(20)是依替米貝的重要中間體，本文在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選擇了戊二酸酐為起始原料的路線進(jìn)行了詳細(xì)的研究，經(jīng)單酯化、酰氯化、酰胺化、亞胺縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)，最終成功制得了(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(4-芐氧基-苯基)-2-氮(雜)環(huán)丁酮(20)。此路線具有原料易得、路線較短、

2、條件溫和、反應(yīng)條件容易控制的優(yōu)點(diǎn)。 第一步單酯化反應(yīng)采用了未見文獻(xiàn)報(bào)道的以甲醇鈉為原料的方法，選擇了一種合適的溶劑體系，在低溫下反應(yīng)得到戊二酸單甲酯，收率為70.0％，純度為99.0％。 第二步酰氯化、酰胺化反應(yīng)，考察了不同配比對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，優(yōu)化后4-氯甲?；∷峒柞?16)和(4S)-4-苯基．嗯唑烷酮(17)摩爾配比為1：0.7。在此條件下，酰氯化、酰胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物酰胺(18)收率為97.1％，純度為98.5％

3、。 第三步亞胺縮合反應(yīng)，確定了副反應(yīng)及其產(chǎn)生機(jī)理，并通過單因素實(shí)驗(yàn)得到了反應(yīng)優(yōu)化條件為加料速度為0.5g/5min，酰胺(18)、亞胺(4)和DIPEA的物料摩爾比為1：1.7：2.2，加料順序?yàn)椋篢iCl<,4>、四異丙醇鈦、酰胺(18)、DIPEA、亞胺(4)，并通過一系列實(shí)驗(yàn)推論了該步反應(yīng)機(jī)理，該機(jī)理與實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象基本吻合，優(yōu)化后產(chǎn)物收率為63.2％，純度為98.1％。 第四步環(huán)合反應(yīng)，通過對(duì)產(chǎn)物提純工藝的研究，確定了