芳樟醇納米結構脂質載體的制備及藥動藥效研究.pdf

1、芳樟醇屬于鏈狀萜烯醇類，主要存在于八角、花椒、茴香等辛香料中，具有多種藥理活性。雖然芳樟醇及其衍生物在香化和日化工業(yè)上應用廣泛，但因其具有揮發(fā)性，且水溶性差，所以相關劑型研究較少，極大限制了其在臨床上的應用。本文擬制備芳樟醇的納米結構脂質載體，解決芳樟醇的難溶性和揮發(fā)性問題，并實現(xiàn)藥物的釋藥控制，達到增加其體內生物利用度、提高其抗炎藥效的目的。全文分為以下五章：
　　第一章綜述
　　本章主要介紹了辛香料活性成分脂質納米制劑的

2、研究報道，主要總結辛香料活性成分近年來的發(fā)展狀況，并從制劑及其應用兩個方面進行綜述，以期為后續(xù)相關研究提供更多參考信息。
　　第二章芳樟醇納米結構脂質載體的處方前研究
　　本章建立了芳樟醇的體外HPLC分析方法，結果顯示，此方法專屬性強，線性關系在1-800μg?mL-1范圍內良好，精密度（日內、日間）高（RSD<2％），回收率高（97.66-99.94%）；此外，芳樟醇的乙腈溶液在48 h后依然保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化，對

3、其含量測定無影響。通過平衡溶解度的測定，發(fā)現(xiàn)芳樟醇在水中的溶解度為3.116 mg?mL-1，而在0.5%吐溫80的PBS中的平衡溶解度達到了11.073 mg?mL-1，為后續(xù)芳樟醇納米結構脂質載體漏槽條件的確定提供依據(jù)。
　　第三章芳樟醇納米結構脂質載體的制備
　　本章主要采用高壓均質法制備芳樟醇納米結構脂質載體，并通過星點設計-響應面法對其進行處方優(yōu)化，最終得到的最優(yōu)處方結果為：2.5%單硬脂酸甘油酯、2.5%辛癸酸甘

4、油酯、2.0%司盤80以及4.0%吐溫80，加入芳樟醇與脂質比例為1:5.5，其余組成為水相，熔融溫度為78 ℃，均質壓力為1000 bar，均質循環(huán)次數(shù)為6次，星點設計-響應面法預測其粒徑為50.599 nm。經(jīng)過驗證，芳樟醇納米結構脂質載體的粒徑結果與模型預測值之間的偏差均小于5%，說明所得響應面不僅能將各因素對粒徑的作用及其交互作用進行直觀反映，且其模型擬合度高、預測結果準確可靠。
　　第四章芳樟醇納米結構脂質載體的表征

5、r>　　本章采用各種表征手段對按最優(yōu)處方制備的納米結構脂質載體進行了驗證及性質表征。最優(yōu)處方所得制劑的粒徑為52.72 nm，多分散系數(shù)（PDI）為0.172，Zeta電位為-16.0 mV，包封率為79.563%，載藥量為7.555%，在室溫（25 ℃）下貯存一個月的穩(wěn)定性良好，說明用高壓均質法制備的芳樟醇納米結構脂質載體不僅粒徑小且分布均勻，穩(wěn)定性良好，且包載的藥物含量較高。透射電子顯微鏡結果顯示，所制備的LL-NLC顆粒形態(tài)為類球

6、形，粒徑分布均勻，且無明顯的顆粒聚集現(xiàn)象。X射線衍射和差示掃描量熱結果均表明芳樟醇納米結構脂質載體制備成功。體外釋放研究的結果表明，納米結構脂質載體可以作為藥物的緩釋載體，能有效延長藥物的釋放時間，且在釋放階段并未出現(xiàn)明顯的突釋現(xiàn)象。
　　第五章芳樟醇納米結構脂質載體的藥動藥效研究
　　本章建立了SD大鼠血漿中芳樟醇的HPLC檢測方法，且為驗證所制備的芳樟醇納米結構脂質載體能提高其體內吸收及生物利用度，本文進行了大鼠體內藥物

7、動力學研究；此外，通過建立 KM小鼠耳腫脹模型評價芳樟醇納米結構脂質載體的抗炎藥效。本文采用直接沉淀蛋白法對血漿樣品進行預處理，不僅操作簡單、專屬性良好，且線性在45.45-1818.18 ng?mL-1范圍內良好。在藥動學研究中，SD大鼠經(jīng)口服灌胃給藥后，制劑組的各項藥動學參數(shù)結果（t1/2、MRT、tmax和Cmax分別為110.50 min、146.66 min、60 min和2182.45 ng·mL-1）均優(yōu)于原料藥組（t1/

8、2、MRT、tmax和Cmax分別為44.72 min、45.66 min、40 min和1915.45 ng·mL-1），相對生物利用度達到393.34%，表明所制備的LL-NLC在體內具有緩釋效果，且顯著提高了LL的體內吸收和生物利用度?？寡姿幮а芯拷Y果顯示，中劑量LL-NLC組（200 mg·kg-1）的炎性相關指標與LL混懸液組（400 mg·kg-1）的結果相差不大，表明在保證發(fā)揮同樣抗炎效果下，所需LL-NLC的劑量比LL原