Sansalvamide A環(huán)五肽類似物的合成、結(jié)構(gòu)分析及生物活性研究.pdf

1、Sansalvamide A是從海洋生物中分離得到的一種環(huán)肽酯(depsipeptide)，具有抗腫瘤活性。Sansalvamide A環(huán)肽是在Sansalvamide A的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的一種新的先導(dǎo)物，屬于環(huán)五肽，初步研究發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性優(yōu)于Sansalvamide A。 本文以此為模板，合成系列含有不同非天然氨基酸以及脯氨酸取代亮氨酸的Sansalvamide A環(huán)肽類似物，用不同細(xì)胞模型研究和測試其抗腫瘤活性，探究不同的氨基酸對環(huán)肽

2、抗腫瘤活性的影響，發(fā)現(xiàn)和篩選一些有藥用價(jià)值的化合物，為開發(fā)新的抗腫瘤藥物奠定基礎(chǔ)。其主要內(nèi)容包括以下幾個(gè)部分：
　　 1．綜述了以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)物的新藥研究和環(huán)肽類化合物的研究進(jìn)展。
　　 2．以Sansalvamide A環(huán)肽為模板，利用新藥設(shè)計(jì)的電子等排原理和拼合原理，對Sansalvamide A環(huán)肽進(jìn)行修飾和結(jié)構(gòu)改造，合理地設(shè)計(jì)出一系列Sansalvamide A環(huán)肽類似物。
　　 3．以4-氯甲基或溴甲

3、基取代芳環(huán)為原料，經(jīng)過親核取代、亞硝化肟化、還原、生物拆分得到五種非天然L芳丙氨酸和它們的對映體，得到合成非天然氨基酸的一種新方法。探討了合成的最佳條件；通過1HNMR、IR、元素分析對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征；得到了中間體（3-苯基丙酮肟酸甲酯）的單晶，并通過X-射線單晶衍射測得了其結(jié)構(gòu)。
　　 4．在液相中采用Boc策略，合成了18種二肽、4種三肽和1種四肽，分別采用匯聚法和逐步法合成了19種苯環(huán)上連有不同取代基、不同芳環(huán)、不同構(gòu)型

4、及脯氨酸替代亮氨酸的鏈狀五肽；篩選了鏈肽合成過程的縮合劑以及活化劑；對其1HNMR、IR譜圖進(jìn)行了解析，確證了其結(jié)構(gòu)。嘗試了用化學(xué)方法對外消旋體的二肽進(jìn)行拆分，并且得到了Boc-L-亮氨酰-D-3-（2-萘）丙氨酸甲酯和Boc-D-亮氨酰-L-3-（2-萘）丙氨酸甲酯二肽的單晶，通過X-射線單晶衍射測得了其結(jié)構(gòu)。
　　 5．以HBTU和PyBop為縮合劑，用液相法對鏈狀五肽進(jìn)行環(huán)合，合成了19種Sansalvamide A環(huán)肽類

5、似物。研究了反應(yīng)濃度、縮合試劑、反應(yīng)溫度對環(huán)合反應(yīng)的影響，探索了環(huán)合的條件。對其1HNMR吸收峰進(jìn)行了歸屬，通過高分辨質(zhì)譜進(jìn)一步確證了其結(jié)構(gòu)。
　　 6．測得了19種環(huán)肽對MDA-MB231、HT-29、HCT-15、K562、A549等腫瘤細(xì)胞株的體外抗腫瘤活性。討論了苯環(huán)4-位不同取代基、不同芳環(huán)、不同構(gòu)型以及脯氨酸取代不同位置亮氨酸得到的環(huán)肽對抗腫瘤活性的影響。
　　 研究結(jié)果表明，苯環(huán)的4-位上連有甲氧基的環(huán)肽T