新型核苷類似物的制備及生物活性研究.pdf

1、核苷類似物作為臨床抗病毒及抗腫瘤的藥物研究已有較長(zhǎng)歷史，誕生了如齊多夫定（Zidovudine，AZT）、拉米夫定（Lamivudine）等抗艾滋病及病毒性肝炎的藥物，對(duì)于此類疾病治療有著重要的應(yīng)用價(jià)值。但與此同時(shí)，在核苷類似物的開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用過(guò)程中，毒性及長(zhǎng)期用藥所產(chǎn)生的耐藥性依然制約著相關(guān)疾病的治愈。因此，開(kāi)發(fā)新型高效低毒的核苷類藥物一直是人們研究的熱點(diǎn)。 核苷類藥物的作用機(jī)制主要是模擬天然核苷，插入病毒或腫瘤細(xì)胞的DNA或

2、RNA鏈中，切斷鏈的延伸；或競(jìng)爭(zhēng)性抑制核苷聚合酶，干擾其核酸和蛋白質(zhì)的生物合成，而起到抗病毒和抗腫瘤作用。 在閱讀文獻(xiàn)并總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上，本文的結(jié)構(gòu)修飾方案如下：在核苷的糖基部分，①通過(guò)改變天然糖基的構(gòu)型，擴(kuò)環(huán)摻入具有生理活性的雜原子；②破壞五元呋喃糖環(huán)形成無(wú)環(huán)核苷，并引入對(duì)核苷類似物生物活性有貢獻(xiàn)的基團(tuán)?；谏鲜鱿敕ǎ覀?cè)O(shè)計(jì)并合成了一批糖基和堿基修飾的L構(gòu)型核苷和糖基含氟或疊氮基團(tuán)的2’,3’-無(wú)環(huán)核苷化合物。主要的合成

3、方法如下：以L或D型核糖核苷為主要原料，選擇性保護(hù)伯羥基，氧化還原鄰位二羥基，磺?；罨荚?，再通過(guò)環(huán)合、疊氮化、氟化、脫保護(hù)等生成兩大類共19種核苷類似物。該方法具有收率較高，純化方便等優(yōu)點(diǎn)。化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)由1HNMR，MS及旋光確認(rèn)。 對(duì)所合成的疊氮無(wú)環(huán)核苷化合物進(jìn)行了抗腫瘤和抗病毒的初步活性篩選，結(jié)果表明：堿基為四種天然堿基的2’,3’-雙疊氮-2’,3’-無(wú)環(huán)核苷化合物具有微弱的抗HSV-I活性，而不具有抗腫瘤活性。與其